Fármacos utilizados em neoplasia

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Lenita Wannmacher

 

Monografias:

Aline Matias de Freitas

Ana Paula Barroso Hofer

Camilla Djenne Buarque Müller

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Milena Oliveira Bittencourt

Simone Oliveira da Rocha

Tatiana Chama Borges Luz

 

 

Antineoplásicos

Monografias

Aldesleucina

Asparaginase

Azatioprina

Bleomicina

Ciclofosfamida

Cisplatina

Citarabina

Clorambucila

Dacarbazina

Dietilestilbestrol

Doxorrubicina

Etoposido

Fludarabina

Fluoruracila

Goserrelina

Interferona alfa

Leuprorrelina

Metotrexato

Paclitaxel

Tamoxifeno

Trastuzumab

Vimblastina

Vincristina

Bibliografia

Antineoplásicos

Lenita Wannmacher

I. EFICÁCIA CLÍNICA

INTRODUÇÃO

A quimioterapia oncológica era, até recentemente, reservada a etapas avançadas da doença cancerosa. Hoje é empregada em fases iniciais. A terapia medicamentosa antineoplásica subdivide-se em: adjuvante (após tratamento cirúrgico e/ou radioterápico), neo-adjuvante (antes do tratamento cirúrgico ou radioterápico definitivo), paliativa e curativa. Quimioterapia de indução é administrada em neoplasias avançadas, podendo ser paliativa, aumentar a sobrevida ou ser curativa1.

A prevenção do câncer tem sido objeto de especulação desde a década de 50, quando o Dr. Richard Doll acumulou evidências de que tabagismo era condicionante de câncer de pulmão2. Nos Estados Unidos, atualmente se detecta queda média anual de 0,8% em todas as neoplasias, atribuída à diminuição do tabagismo e às campanhas de prevenção, entre 1990 e 19973. Mais recentemente passou-se a discutir o papel dos radicais livres, sugerindo-se que estejam aumentados em pacientes com câncer de mama e diminuam após cirurgia, quimioterapia ou uso de tamoxifeno4. O mesmo interesse foi suscitado com as vitaminas. Desenvolveram-se deltanóides, análogos de calcitriol, mostrando propriedades antiproliferativas em animais de experimentação, mas isentos dos efeitos calcêmicos que aparecem com uso crônico de calcitriol5. Alfa e γ-tocoferol, análogos de vitamina E, parecem ter efeito preventivo em câncer de próstata6.

Quanto ao tratamento, os desfechos clínicos da terapia antineoplásica englobam sobrevida (tratamento curativo), qualidade de vida, morbidade (tratamento paliativo), impedimento de disseminação (metástases) e recorrências (tratamento adjuvante).

O fator decisivo na escolha do tratamento é o diagnóstico histológico da doença. Cada tipo de tumor, e conforme sua localização, tem história natural própria e resposta particular à quimioterapia. Importa aqui conhecer a resistência da célula tumoral aos diversos antineoplásicos. A resistência pode aparecer no tratamento inicial (primária) ou emergir no momento de recidiva da doença (adquirida). Para controle da resistência são usadas associações medicamentosas.

O segundo fator determinante da terapia é o estadiamento da doença, o qual orienta a resposta a tratamento.

Há outros fatores prognósticos específicos a cada caso, tais como genética, hereditariedade, dieta, exposição ambiental etc.

A avaliação clínica geral do paciente, incluindo idade e doenças concomitantes, também é decisiva na determinação da estratégia de tratamento.

A maioria dos antineoplásicos atua sobre células que estão no ciclo celular que compreende as fases G1 (pré-sintética), S (síntese celular), G2 (pós-síntese) e M (mitose), precedidas de G0. Há agentes que atuam dependentemente deste ciclo, necessitando de proliferação celular para exercer seus efeitos citotóxicos. Alguns desses têm ação preferencial em uma fase específica do ciclo celular, sendo chamados de agentes dependentes do ciclo fase-específicos. Outros são citotóxicos em qualquer ponto do ciclo celular, constituindo-se em agentes dependentes do ciclo fase-não específicos. Há ainda fármacos independentes do ciclo celular que agem sobre células que estão fora desse ciclo. As associações medicamentosas com agentes que atuam em diferentes fases parecem ter ação sinérgica no combate ao crescimento e desenvolvimento do tumor1.

Até recentemente o tratamento medicamentoso do câncer baseava-se exclusivamente em drogas citotóxicas. Hoje, agentes que induzem diferenciação celular tornaram-se disponíveis. Novas descobertas para tratamento farmacológico do câncer incluem fatores de crescimento celular e de transmissão de sinais intracelulares. A identificação de alterações moleculares relacionadas ao câncer dirige grande parte da pesquisa atual para tentar sua correção por manipulação gênica. Produtos naturais que integram a chamada medicina complementar também estão sendo usados, muitas vezes sem serem convenientemente testados3.

Há alguns princípios básicos da quimioterapia antineoplásica. O primeiro é de que cada dose de citostático destrói certa fração de células leucêmicas e não certo número das mesmas. Essa resposta é proporcional ao tamanho do inóculo. Logo, a curabilidade de uma neoplasia é inversa ao volume do inóculo inicial1.

O segundo princípio é de que, após quimioterapia, o crescimento das células tumorais se faz na mesma taxa de antes do tratamento. Logo, a curabilidade depende da concentração efetiva de antitumoral e do tempo a que as células são expostas. Assim, para obter-se cura, são necessárias múltiplas injeções de quimioterápicos, em dose que condicione taxa de destruição celular maior do que a da "repopulação" do tumor. O objetivo da quimioterapia do câncer é reduzir a zero o número de células neoplásicas1.      

O uso de associações de antineoplásicos resulta em maior taxa de resposta quando comparado a monoterapia. Para realizá-lo, as drogas combinadas devem ter: 1) atividade antitumoral demonstrada em monoterapia; 2) diferentes mecanismos de ação; 3) toxicidades diferentes sobre tecidos normais; 4) ausência de resistência cruzada.

Mais freqüentemente a combinação de drogas é empírica e não baseada em considerações específicas de interação. Apesar disso, resultou em grande progresso na quimioterapia do câncer.

Importante fator limitante da quimioterapia antineopláscia é a toxicidade das drogas em tecidos sadios, especialmente os que têm taxa de proliferação rápida, como medula óssea, epitélio gastrintestinal, folículos pilosos da pele e epitélio germinativo. Assim, efeitos adversos mais freqüentes incluem mielossupressão, náusea, vômito, diarréia, alopecia e diminuição da fertilidade.

Face ao tratamento potencialmente tão lesivo, é fundamental definir padrões de resposta que apontem alcance ou não dos objetivos terapêuticos, nesse último caso determinando suspensão da terapia. Após determinado número de ciclos de quimioterapia, a resposta pode ser completa quando há desaparecimento de todo sinal ou sintoma durante pelo menos um mês; parcial quando diminuem pelo menos 50% das lesões mensuráveis e há ausência de progressão ou aparecimento de qualquer nova lesão; estável em que inexiste alteração em tamanho de tumor ou sinais e sintomas da doença; progressiva em que aumentou o tumor em pelo menos 25% ou surgiu nova lesão.

Agentes antineoplásicos classificam-se por mecanismo de ação citotóxica (agentes alquilantes e antimetabólitos), ação fisiológica (hormônios) ou origem (produtos naturais). Agentes que não se enquadram nessas categorias são classificados como miscelânea. A classificação geral dos antineoplásicos pode ser vista a seguir.

Classificação de antineoplásicos7

Classe

Tipo

Droga

Agentes alquilantes

Mostardas nitrogenadas

Mecloretamina

Ciclofosfamida

Ifosfamida

Melfalam

Clorambucil

Etileniminas e metilmelaminas

Tiotepa

Altretamina

TEM

Alquil sulfonato

Bussulfam

Nitrosuréias

Carmustina (BCNU)

Lomustina (CCNU)

Semustina

Estreptozocina

Triazenos

Dacarbazina

Temozolomida

Antimetabólitos

Análogo do ácido fólico

Metotrexato

Análogos das pirimidinas

5-Fluoruracil

Floxuridina

Idoxuridina

Citarabina

Capecitabina

Azacitidina

Gencitabina

Análogos das purinas

Mercaptopurina

Fludarabina

Tioguanina

Pentostatina

Cladribina

Produtos Naturais

Alcalóides da Vinca (antimitóticos)

Vincristina

Vimblastina

Vinorelbina

Vindesina

Taxanas (promoção de micortúbulos)

Paclitaxel

Docetaxel

Epipodofilotoxinas (complexação comTopoisomerase II e DNA)

Etoposida

Teniposida

Análogos da camptotecina (inibição de topoisomerase I)

Irinotecam

Topotecam

Antibióticos

Dactinomicina

Daunorubicina

Doxorubicina

Valrubicina

Idarubicina

Epirubicina

Mitoxantrona

Bleomicina

Mitomicina

Plicamicina

Modificadores de resposta biológica

 

Interferon alfa

Interleucina 2

Enzimas

L-asparaginase

Miscelânea

Complexos de platina

Cisplatina

Carboplatina

Oxaliplatina

Uréia substituída

Hidroxiuréia

Derivado de metilidrazina

Procarbazina

Supressor adrenocortical

Mitotano (o,p’ -DDD)

Aminoglutetimida

Inibidor da tirosina quinase

Imatinib

Trastuzumab

Rituximab

 

Além dos agentes citostáticos, a terapia do câncer ainda conta com agentes coadjuvantes como corticosteróides, progestógenos, estrógenos, antiestrógeno (tamoxifeno), andrógenos, antiandrógeno (flutamida), análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (leuprolida, goserelina).

Alguns dos agentes citostáticos (clorambucil, ciclofosfamida, metotrexato, interferon beta e gama) são usados como imunodepressores em doenças relacionadas a distúrbios da imunidade, acrescidos de azatioprina, eritropoetina e corticosteróides.

A MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIA NA TERAPIA DO CÂNCER

O presente capítulo foge ao formato usual desta publicação. Não é com facilidade que se fundamenta o uso de antineoplásicos pelo paradigma que permeia praticamente todas as especialidades médicas. As dificuldades metodológicas são inúmeras.

Gravidade e/ou letalidade da doença exercem pressão sobre investigadores e profissionais da saúde para a obtenção de rápidas inovações medicamentosas, benvindas e necessárias, mas algumas vezes usadas sem definida comprovação farmacológico-clínica de benefício.

Há impedimentos éticos para que se façam estudos controlados por placebo.

As associações de agentes citostáticos são muitas vezes imperativas, constituindo vieses de confusão nos ensaios clínicos.

É muito freqüente que se encontrem estudos comparativos com alta especificidade: para tumores localizados em determinados órgãos, em estadiamentos específicos, sob condições particulares (após radioterapia ou cirurgia, por exemplo).

Há especificidade de resposta celular tumoral a alguns medicamentos, dificultando a comparação de antineoplásicos entre si.

Os ensaios costumam ter seguimento de cinco anos, o que representa um longo tempo entre a descoberta e sua aplicação.

Há o chamado viés de publicação, referente à não divulgação de resultados negativos de pesquisas.

Assim, é mais comum o relato de respostas a protocolos clínicos (estudos observacionais) do que a realização de ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, em larga escala. Com freqüência a tomada de decisão provém de estudos de pequeno porte8.

Em 1952, Norman Topping, ao anunciar a criação do Clinical Center for Medical Research nos Estados Unidos, disse: “A grande lacuna neste programa de pesquisa dá-se em pesquisa clínica”. Após todos esses anos, o panorama não mudou substantivamente na área da terapia antineoplásica. Por isso a preocupação das sociedades americana e européia de oncologia em treinar médicos para que se tornem pesquisadores clínicos. No entanto, em julho de 2001, comitê do National Institute of Health verificou que o suporte financeiro distribuído o fora a menos de 50% de estudos em pacientes, prevalecendo estudos de linhagens de células e modelos animais9.

Esta constatação se torna mais contundente quando se afirma que mais de 400 novas drogas para tratamento do câncer estão sendo testadas nos Estados Unidos. Dessas, 17 têm estudos em andamento há 12 anos e aguardam a revisão do FDA. Em sua maioria correspondem a produtos oriundos da biotecnologia, como vacinas, anticorpos monoclonais e imunomoduladores10. Informações sobre desenvolvimento de novas drogas encontram-se na página eletrônica de Pharmaceutical Research Manufacturers of America (www.pharma.org), onde a lista se faz por tipo de tumor.

Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative da universidade canadense MacMaster (http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm), dentro do Program in Evidence-Based Care, publica diretrizes relativas ao câncer, valendo-se de metanálises e revisões sistemáticas e procurando responder a questões específicas. The Food and Drug Administration (FDA) publicou informações sobre estudos em câncer, por meio do Cancer Clinical Trials Directory, informando que a mais ampla lista de ensaios clínicos (cerca de 2000) está no National Cancer Institute´s PDQ database (www.cancernet.nci.nih.gov). Ainda se encontram em conceituados periódicos médicos ensaios clínicos randomizados sobre antineoplásicos, salientando-se investigadores como Early Breast Cancer Trialists´Collaborative Group que publica desde 199211, Liver Infusion Meta-Analysis Group12, PORT Meta-Analysis Trialists Group13, Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group14, SIOP Liver Tumour Study Group15.

Em todas essas publicações, mantêm-se as especificidades acima referidas, o que torna cada relato muito particular para uma dada situação.

A seguir são dados alguns exemplos de informações sobre quimioterápicos antineoplásicos, provenientes das diretrizes publicadas pelo Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative, as quais, apesar de se pautarem por evidências externas, mostram as inconsistências e dificuldades presentes nesta área. As atualizações indicam número ainda pequeno de ensaios clínicos randomizados e muitos ensaios de fases II e III dos fabricantes, além de estudos que só aparecem como resumos.

Em pacientes com alto risco de recorrência de melanoma maligno, após excisão do tumor primário e de metástases em gânglios linfáticos regionais, a terapia adjuvante com altas doses de interferon alfa apontava redução de mortalidade em cinco anos de 54% versus 63% no grupo controle, tendo NNT de 11, segundo um ensaio clínico. No entanto, resultados de novo estudo do Eastern Cooperative Oncology Group negaram benefício na sobrevida com alta ou baixa dose de interferon16.

Em carcinoma pulmonar de pequenas células em estágio inicial, um ensaio clínico avaliou dois esquemas quimioterápicos (ciclosporina, vincristina e adriamicina versus etoposida e cisplatina), não encontrando diferenças de desempenho em relação à sobrevida, mas com menor toxicidade do segundo regime. Houve conflitantes resultados quanto à vantagens na sobrevivência quando foram alternados os dois esquemas, comparativamente a cada um deles isoladamente17.

Em carcinoma pulmonar não de pequenas células em estágio avançado ou já metastático, avaliou-se o uso de gencitabina isolada em comparação a etoposida mais cisplatina, não demonstrando diferença significativa (OR 0,90; IC95% 0,43-1,90; P=0,78). Três ensaios clínicos demonstraram mais eficácia com a combinação de gencitabina com cisplatina quando comparada a cisplatina isolada ou outras associações quimioterápicas18. Vinorelbina isolada ou em combinação com cisplatina produziu maior resposta na sobrevida que outros alcalóides de vinca isolados em pacientes sem tratamento prévio. A associação superou o uso isolado de vinorelbina segundo dois ensaios clínicos randomizados, enquanto dois outros não encontraram diferenças significativas entre os dois braços do estudo19.

Em pacientes adultos com diagnóstico recente de leucemia mielóide crônica, avaliou-se a eficácia de interferon, bussulfam e hidroxiuréia em relação a prolongar a sobrevida. Segundo metanálise de sete ensaios clínicos, interferon, comparado a hidroxiuréia, reduziu a taxa anual de morte em 26%, com benéfico absoluto de 12% na sobrevida em 5 anos (46,5% para hidroxiuréia versus 58,6% para interferon; P= 0,001). No entanto, hidroxiuréia é preferida quando se deseja minimizar efeitos adversos e melhorar qualidade de vida. Em três ensaios bussulfam não mostrou vantagens sobre qualquer outro regime, não devendo ser usado como tratamento inicial. Estudo francês evidenciou que a combinação de interferon e citarabina obteve sobrevida em cinco anos de 70% em comparação a 58% de interferon isoladamente (P < 0,02)20.

Já em pacientes com leucemia linfocítica crônica, a associação de fludarabina com clorambucil induziu expressivas mielossupressão, mielodisplasia e leucemia mielóide aguda (3,5%) em comparação ao uso isolado de fludarabina (0,5%)21.

No carcinoma de mama metastático, epirrubicina foi comparada a doxorrubicina, mostrando igual eficácia quanto à sobrevida e menor toxicidade em onze ensaios clínicos randomizados22.

Pacientes (n=526) com câncer de colo uterino localizado, submetidas à radioterapia, foram randomizadas para receber por seis semanas cisplatina isolada (grupo 1), cisplatina, seguida de fluoruracil e hidroxiuréia (grupo 2) e hidroxiuréia isolada (grupo 3). O seguimento médio foi de 35 meses. Os grupos que receberam cisplatina foram significativamente melhores do que hidroxiuréia no que se refere à sobrevida (P< 0,001 para ambas as comparações)23.

Em pacientes com câncer ovariano previamente tratadas com platina, nenhum antineoplásico dos testados (platina, epirrubicina, plactaxel, topotecam, doxorrubicina lipossomal, oxaliplatina) mostrou-se superior aos outros em ralção à sobrevida ou qualidade de vida. A evidência proveniente da pesquisa contemporânea não é suficiente para permitir a emissão de diretrizes de tratamento desta condição24.

Referências bibliográficas:

1.      Roithmann S. Fármacos antineoplásicos. In: Fuchs FD, Wannmacher L editorsFarmacologia clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 317-27.

2.      Lee JA. Prevention and the pleasure principle. Lancet Oncol 2001; 2 (1):

3.      The Lancet Oncology. A shot in the dark. Lancet Oncol 2000; 1 (2):

4.      Heinz G. Breast cancer: the role of free radicals. Lancet Oncol 2001; 2 (4):

5.      Bonn D. Vitamin D analogues may prevent cancer. Lancet Oncol 2000; 1 (2):

6.      Bonn D. Evidence gathers for gama-tocopherol in prostate cancer prevention. Lancet Oncol 2001; 2 (2):

7.      Calabresi P, Chabner BA. Chemotherapy of neoplastic diseases. In: Hardman JG, Limbird LE, gilman AG editorsGoodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1381-1459.

8.      The Lancet Oncology. Publishing clinical trial data – a long and winding road. Lancet Oncol 2000; 1 (3):

9.      The Lancet Oncology. Unresolved crisis in clinical research. Lancet Oncol 2001; 2 (8):

10.  McCarthy M. Number of cancer drugs in development rises in the USA. Lancet Oncol 2001; 2 (5):

11.  Early Breast Cancer Trialists´Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic or immune therapy: 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women. Lancet 1992; 339: 1-15; 71-85.

12.  Liver Infusion Meta-Analysis Group. Portal vein chemotherapy for colorectal cancer: a meta-analysis of 4000 patients in 10 studies. L Natl Cancer Inst 1997; 89: 497-505.

13.  PORT Meta-Analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352: 257-63.

14.  Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy of non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated individual patient data from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995; 311: 899-909.

15.  Perilongo G, Shafford E, Plaschkes J. SIOPEL trials using preoperative chemotherapy in hepatoblastoma. Lancet Oncol 2000 ; 1 : 94-100.

16.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. [online] Systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma (Practice guideline no. 8-1). Update guideline Sep 2000.Disponível em: <http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez/2001)

17.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] The role of combination chemotherapy in the initial management of limited-stage small-cell lung cancer. (Practice guideline no. 7-13-1). Summary March 2001. Disponível em: <http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm>  (25 dez 2001)

18.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Use of gencitabine in non-small-cell lung cancer. (Practice guideline no. 7-8). Summary September 2001. Disponível em: <http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)

19.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online] Use of vinorelbine in non-small-cell lung cancer. (Practice guideline no. 7-5). Summary August 2001.Disponível em: < http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> ( 25 dez 2001)

20.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online]  Drug therapy for Chronic Myeloid Leukemia. (Practice guideline no. 6-3). Summary July 2001.Disponível em: < http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> ( 25 dez.2001)

21.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. Fludarabine in intermediate- and high-risk chronic lymphocytic leukemia.. (Practice guideline no. 6-1). Summary July 2000. http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm [Consulta em 25/12/2001]

22.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online]  Epirubicin, as a single agent or in combination, for metastatic breast cancer. (Practice guideline no. 1-6). Summary April 2001. Disponível em: <  http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)

23.  Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1144-53.

24.  Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative. . [online]  Chemotherapy for recurrent ovarian cancer previously treated with platinum. (Evidence Summary Report no. 4-3). Summary September 2001. Disponível em: <  http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/guidelines.htlm> (25 dez 2001)

Monografias

Aldesleucina

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

Interleucina 2; IL-2

Mecanismo de ação

É proteína obtida pela técnica do DNA recombinante, exercendo função moduladora de respostas biológicas. Liga-se a receptores específicos na superfície de células responsivas, induzindo proliferação, diferenciação e recrutamento de células B e T e timócitos. Tem ação citolítica em linfócitos e células malignas. Induz produção de interferon gama. Tem importante efeito no sistema imune e pode estar envolvida na regulação da imunotolerância.

Indicações

Tratamento de carcinoma metastático de células renais, melanoma metastático, carcinoma de cólon e reto, sarcoma de Kaposi de portador de HIV, linfoma não-Hodgkin.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a interleucina e/ou aos componentes da fórmula. Pacientes com função pulmonar e teste de estresse ao tálio anormal, taquicardia ventricular, distúrbio no ritmo cardíaco. Alterações no eletrocardiograma indicativas de angina ou infarto do miocárdio, disfunção renal que necessite de diálise por mais de 72 horas, coma, repetidas ou incontroladas convulsões, isquemia/perfuração intestinal, sangramento gastrintestinal que necessite de cirurgia, intubação por mais de 72 horas, órgãos transplantados.

Precauções

Pacientes com história de doença cardíaca ou pulmonar, doença do sistema nervoso central, hipotensão severa, disfunção renal e hepática, mudanças no estado mental, convulsões, função dos neutrófilos danificada (reduz a quimiotaxia dos neutrófilos). Aumenta o risco de rejeição em pacientes transplantados e disseminação de infecções. Promove exacerbação de doenças autoimunes preexistentes ou iniciação de desordens inflamatórias ou autoimunes. Altas doses de interleucina estão associadas com síndrome do extravasamento capilar. Antes do tratamento com interleucina, pacientes recentemente nefroctomizados devem ter creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dL.  A segurança e a eficácia em crianças menores que 18 anos ainda não foi estabelecida. Uso cauteloso durante gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação C (FDA).

Reações adversas

> 10%

Disfunção sensorial, taquicardia, arritmias, congestão pulmonar, hipotensão, angina, infarto do miocárdio, edema, fraqueza, dor, febre, calafrios, mudanças cognitivas, fatiga, desorientação, sonolência, ilusão paranóica, eritema, rash, ressecamento e esfoliação da pele, eritema macular, náusea, vômito, ganho de peso, diarréia, estomatites, anorexia, sangramento gastrintestinal, anemia, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, desordens na coagulação, elevação de transaminase e fosfatase alcalina, icterícia, tonteira, oligúria, anúria, proteinúria, disfunção renal, retenção de líquidos, azotemia, hipofosfatemia, dispnéia, edema pulmonar.

De 1% a 10%

Podem apresentar aumento da permeabilidade capilar, síndrome do extravasamento capilar, ascite, edema, infiltração pulmonar, efusão pleural.

< 1%

Podem apresentar acidose, reações alérgicas, alopecia, artrite, coma, hipercalemia, hipomagnesemia, hipotireoidismo, aumento dos níveis plasmáticos de hormônios relacionados com stress, espasmo muscular, pancreatite, poliúria, convulsões.

Interações medicamentosas

Corticoesteróides reduzem os efeitos colaterais, mas também a eficácia da interleucina-2. Betabloqueadores e outros antihipertensivos podem potencializar a hipotensão causada pela interleucina-2. Pode ocorrer interações com o uso concomitante de agentes psicotrópicos (narcóticos, analgésicos, antieméticos, sedativos, tranqüilizantes). Aumenta a toxicidade com o uso concomitante de agentes que possuam efeitos de nefrotoxicidade (aminoglicosídeo, indometacina), cardiotoxicidade (doxorubicina),  hepatotoxicidade (metotrexato, asparaginase) e mielotoxicidade.

Farmacocinética

A absorção por via oral não é observada. Pode ser administrada por via intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Após administração subcutânea o pico plasmático ocorre de 2,5 a 6 horas. A absorção intramuscular é incompleta. Apresenta rápida distribuição, primeiramente no plasma, depois no pulmão, fígado, rim e baço, com meia-vida de distribuição de 13 minutos. O volume de distribuição é de 4-7 litros. A biodisponibilidade após administração intramuscular é de 37%. Cerca de 80% do fármaco é metabolizado no rim à aminoácidos. A taxa de depuração é de 268 ml/minuto e a meia-vida de eliminação de 85 minutos.

Prescrição/Cuidados de administração

Via Intravenosa

Carcinoma de célula renal e melanoma metastático
Adultos:

2 ciclos de 5 dias de tratamento: 600,000 UI/Kg (0,037 mg/Kg/dose) a cada 8 horas. Máximo de 14 doses. Após 9 dias de descanso, repetir outras 14 doses. Máximo de 28 doses por ciclo.

Infecção por HIV
Adultos:

18.000.000 UI diariamente por 5 dias por mês, total de 6 ciclos.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:

Pó para solução injetável: 18.000.000 UI/mL

Disponível no exterior:

Pó para solução injetável: 18.000.000 UI/mL *

*18.000.000 UI são equivalentes a 1,1 mg de proteína.

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco e torna-se levemente amarelado quando reconstituído, seu peso molecular é de aproximadamente 15.300 daltons. É obtida pela técnica do DNA recombinante. Após reconstituída em água para injeção, apresenta pH entre 7,2-7,8. As ampolas devem ser conservadas sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Deve ser reconstituída somente em glicose 5% e água estéril livre de conservantes e infundida por 15 minutos. Resconstituição em soluções que contenham conservantes ou cloreto de sódio 0,9% resultará no aumento de formação de agregados.

A solução não pode ser filtrada. Após reconstituída, a solução é estável por 48 horas à temperatura entre 2ºC e 25ºC. Como a solução é livre de conservantes, armazená-la sob refrigeração. Não congelar. Soluções intravenosas devem ser retiradas da geladeira e antes de infundidas devem alcançar a temperatura ambiente.

Asparaginase

Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia

L- Asparaginase, L-Asparagina, Amidoidrolase

Mecanismo de ação

Contém enzima que catalisa a cisão da asparagina, aminoácido essencial para a sobrevida da célula, a ácido aspártico e amônia. As células normais sintetizam sua própria asparagina, mas certas células neoplásicas não apresentam esta capacidade, requerendo asparagina exógena. O fármaco inibe sínteses protéica e de DNA e RNA. É ciclo-específica da fase G1 do ciclo celular.

Indicações

Tratamento de indução de leucemia linfocítica aguda e linfomas não-Hodgkin e Hodgkin.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Pancreatite ativa ou história da doença.

Precauções

Reações de hipersensibilidade são freqüentes e podem ocorrer durante o primeiro curso do tratamento. O fármaco tem sido associado a reações adversas graves, incluindo anafilaxia e morte repentina. Estas reações podem ocorrer na primeira dose ou após o uso de sucessivas doses. Retratamento em pacientes que já utilizaram o fármaco pode resultar em risco aumentado para reações de hipersensibilidade. Teste intradérmico é recomendado antes da primeira administração do fármaco ou quando há intervalo de uma semana ou mais entre as doses, para todos os pacientes. Pacientes que apresentaram resposta positiva ao teste intradérmico ou que tiveram exposição prévia ao fármaco precisam ser dessensibilizados. É recomendada hospitalização e supervisão médica na administração. Hepatotoxicidade ocorre na maioria dos pacientes. O tratamento pode exacerbar disfunção hepática pré-existente e aumentar a toxicidade de outros medicamentos. Pode ocorrer depressão da medula óssea, leucopenia, trombose, além de diminuição dos fatores de coagulação, favorecendo o surgimento de hemorragia. Pode haver aumento da concentração de amônia no sangue durante a conversão da asparagina a ácido aspártico, podendo ser necessário aumento da dose de agentes antigotosos para controlar hiperuricemia e gota. Considerar risco-benefício na presença de diabetes melito, gota, diminuição da função renal, herpes zoster, cálculos renais de urato, disfunção hepática, infecção, além de quimioterapia e radioterapia prévias. Pode ser necessário ajuste da dose de hipoglicemiantes caso ocorra alteração nas concentrações de glicose sangüínea. O fármaco mostrou retardar ganho de peso na mãe e no feto. Porém, há poucos relaatos em humaanos. Parece ser seguro quando administrado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. Muita cautela no primeiro trimestre a gestação. É considerado categoria de risco gestacional C (FDA). Não há informação disponível sobre excreção do fármaco no leite materno, mas, em função das potenciais reações adversas na criança, a amamentação deve ser descontinuada.

Reações adversas

> 10%

Febre, náusea, vômitos, calafrios (como efeitos imediatos em 50-60% dos pacientes), pancreatite aguda (15%), fadiga, sonolência, depressão, alucinações, agitação, desorientação ou convulsões (10 a 60%), coma (25%), hiperglicemia (10%), cólicas abdominais (70%), elevação das transaminases, azotemia pré-renal (66%), reações de hipersensibilidade e do tipo anafilático (15-355). 

De 1% a 10%

Hiperuricemia, estomatite.

<1%

Hipotensão, sintomas parkinsonianos, desorientação, sonolência, rash, prurido, urticária, diabetes melito tipo 2, perda de peso, mielossupressão, espasmo de laringe, tosse. 

Interações medicamentosas

Aumento de toxicidade: mercaptopurina (aumento de hepatotoxicidade), vincristina (aumento de neuropatia), prednisona (aumento de hiperglicemia).

Diminuição do efeito de: metotrexato (redução da síntese protéica e impedimento da entrada na fase S do ciclo celular).

Aumento do efeito de: ciclofosfamida (diminuição do metabolismo), vacinas com vírus vivos, anticoagulantes (especialmente cumarínicos).

Farmacocinética

Não é absorvido por via oral, requerendo administração por vias intramuscular (preferida por ser menos imunogênica) ou intravenosa. Após a administração intramuscular, atinge pico sérico em 14 a 24 horas. Pequena fração atravessa a barreira hematoencefálica; as concentrações no líquor não chegam a 1% das plasmáticas. O volume de distribuição varia entre 4,8 e 7 L/kg. A meia-vida plasmática é dose-dependente, variando, respectivamente, de 8-30 horas a 39- 49 horas, após a administração intravenosa ou intramuscular. Desconhece-se o processo de eliminação. Apenas traços aparecem na urina após administração intravenosa.

Prescrição / Cuidados de administração

O fármaco causa irritação, e tanto o pó quanto a solução devem ser manuseados com cuidado a fim de evitar inalação ou contato com membranas e mucosas (especialmente os olhos). Caso haja contato acidental lavar a área com água abundante por, pelo menos, 15 minutos.

Via intramuscular

Dose individualizada segundo necessidade e tolerabilidade do paciente. Administração por injeção profunda em grande músculo. Usar dois sítios de injeção para doses maiores do que 2 mL.

6000 UI/m2 de superfície corporal nos dias 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25 e 28 do período de tratamento.  Em associação com vincristina e prednisona.

Via intravenosa

6000 UI/m2, em dias alternados, por 3-4 semanas.

O fármaco deve ser reconstituído em água estéril para injetáveis ou em cloreto de sódio. A solução assim obtida deve ser clara, caso contrário, deve ser descartada. O volume recomendado para a reconstituição é de 5 mL para cada 10.000 UI. A solução pode ser utilizada por período de até 8 horas após a reconstituição.

Em leucemia linfocítica aguda
Adultos:

200 UI/kg/dia, por 28 dias.

Para dessensibilização rápida

Doses progressivamente crescentes, iniciando-se com 1 UI, sendo dobrada a cada 10 minutos, até a dose total planejada para o dia de tratamento, caso não ocorra nenhuma reação adversa.

Via intradérmica

A solução para teste intradérmico pode ser preparada, reconstituindo 10.000 UI em 5 mL de diluente. Desta solução retirar 0,1 mL e diluir em 9,9 mL perfazendo uma solução para teste de aproximadamente 20 UI/mL. Injetar 0,1 mL (2UI) da solução preparada. Observar por 1 hora. Considerar reação positiva caso haja aparecimento de saliência na pele ou eritema. Uma reação negativa não exclui a possibilidade de desenvolvimento de reação alérgica ou anafilática.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:

Pó liofilizado para injetável: 10.000 UI

Disponíveis no exterior:

Injetável: 1.000 UI/ml

Pó liofilizado para injetável: 10.000 UI

Aspectos farmacêuticos

É a enzima L-Asparagina amidoidrolase tipo EC-2, de alto peso molecular, obtida de culturas de Escherichia coli e Erwinia carotovora. Apresenta-se como pó cristalino branco. É livremente solúvel em água, praticamente insolúvel em metanol, clorofórmio e acetona. A atividade do fármaco é expressa em termos de Unidades Internacionais (UI). Os frascos com pó devem ser refrigerados a menos de 8 oC. As soluções reconstituídas são estáveis à temperatura ambiente por uma semana.

Azatioprina

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É análogo da purina, derivado imidazólico da 6-mercaptopurina. Antagoniza o metabolismo das purinas e, com isso, afeta a síntese e o metabolismo dos nucleotídeos e altera a síntese de RNA, DNA e proteínas. Azatioprina suprime a hipersensibilidade tardia das células mediadoras da imunidade e induz várias alterações na produção de anticorpos. Suprime mais a atividade dos linfócitos T que a dos linfócitos B e tem potentes propriedades antiinflamatórias. O efeito em rejeição de enxerto é dependente da relação temporal com o estímulo antigênico: o fármaco é eficaz apenas se administrado antes da exposição ao antígeno ou durante os primeiros estágios, quando a imunidade está começando a ser induzida. Tem pouco efeito quando a rejeição do enxerto já está estabelecida. Suprime manifestações de doenças e processos associados a doenças autoimunes, sendo usado como imunossupressor. Também é usado como antineoplásico.

Indicações

Como adjuvante na prevenção de rejeição de enxertos de órgãos sólidos. Tratamento de artrite reumatóide grave não responsiva a outros agentes. Tratamento de várias doenças autoimunes (púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e doença de Crohn.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro componente da formulação. Gravidez e lactação.

Precauções

A administração concomitante com alopurinol requer redução de aproximadamente 1/3 a ¼ da dose habitual de azatioprina. O uso concomitante com inibidores da enzima conversora de angiotensina II (IECA) tem produzido leucopenia severa. Imunosupressão crônica com azatioprina aumenta o risco de neoplasias, toxicidade hematológica e mutagenicidade. Usar com cuidado em pacientes com deficiência em fígado e rim. Monitorar função hematológica rigorosamente. Os pacientes devem informar qualquer hemorragia incomum ou ferimento ou sinal de infecção. Mulheres não devem ficar grávidas enquanto estiverem usando azatioprina. Fator de risco na gestação é D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Febre, calafrio, náusea, vômito, anorexia, diarréia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, infecção secundária.

De 1% a 10%

Erupção cutânea, pancitopenia, hepatotoxicidade.

< 1%

Alopécia, estomatite aftosa, artralgias (que incluem mialgias), dispnéia, hipotensão, erupção cutânea maculopapular, reações de hipersensibilidade raras, retinopatia.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito: alopurinol (toxicidade), agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalam) aumentam o risco de neoplasias, metotrexato.

O uso concomitante com inibidores da ECA pode induzir leucopenia severa.

Azatioprina diminui a ação de anticoagulantes, ciclosporina e bloqueadores neuromusculares.

Farmacocinética

Bem absorvida após administração oral. Pico sérico ocorre em 1 a 2 horas. Doses usuais produzem níveis sangüíneos inferiores a 1 micrograma/mL. Esses níveis não se correlacionam com os efeitos clínicos. Azatioprina e 6-MP se ligam a proteínas plasmáticas (30%). Acumulam-se nos tecidos. Atravessa a placenta. Sofre extenso metabolismo, produzindo 6-mercaptopurina (6-MP) por ação de xantina oxidase. Ambos os componentes são rapidamente eliminados do sangue e são oxidados ou metilados em eritrócitos e fígado. Azatioprina tem meia vida de 12 minutos e 6-MP de 0,7-3 horas. Ambas são indetectadas na urina após 8 horas. A depuração renal provavelmente não é importante para predizer efetividade ou toxicidade, entretanto a redução da dose é feita em pacientes com pobre função renal. É pouco dialisável (5% a 20%).

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Transplantes
Adultos e crianças:

Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia, em administração única no dia da cirurgia de transplante; ocasionalmente é feita de 1 a 3 dias antes do transplante. Dose de manutenção: 1-3 mg/kg/dia

Artrite reumatóide
Adultos:

1 mg/kg (50 a 100 mg), em administração única diária ou dividida em duas vezes ao dia, por 6-8 semanas; aumentar 0,5 mg/kg/dia, a cada 4 semanas, até a dose máxima de 2,5 mg/kg/dia. Dose ótima média: 2-2,5 mg/kg/dia. Pode ser descontinuada abruptamente, mas efeitos retardados são possíveis.

Via intravenosa

Transplantes
Adultos e crianças:

Dose inicial: 2-5 mg/kg/dia. O uso intravenoso de azatioprina deve ser reservado para pacientes que não podem tolerar medicamentos orais. Geralmente, faz-se administração única no dia do transplante e, ocasionalmente, 1 a 3 dias antes do transplante.

Ajuste de dose

DCE de 10-50 mL/minuto: administrar 75% da dose normal diária

DCE < 10 mL/minuto: administrar 50% da dose normal diária

Administrar dose pós-diálise.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Comprimido: 50 mg

Comprimido revestido: 50 mg

Pó liofilizado para injetável: 100 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 25 mg, 50 mg

Comprimido sulcado: 50 mg

Azatioprina sódica:

Injetável: 50 mg, 100 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó amarelo-claro, praticamente insolúvel na água. Deve ser mantida ao abrigo de luz e umidade, em recipientes bem fechados, à temperatura controlada, entre 15 e 25 ºC. A solução injetável é estável por 24 horas à temperatura ambiente e por 16 dias sob refrigeração. É estável em soluções neutras e ácidas, mas hidroliza-se em soluções alcalinas. A solução injetável é muito alcalina e irritante, só devendo ser usada se a via oral não for disponível.

Bleomicina

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação

É antibiótico antineoplásico do grupo dos glicopeptídeos, isolado de culturas de Streptomices verticillus. Das trintas frações identificadas, são mais importantes as bleomicinas A2  e B2. Inibe a incorporação de timidina no DNA, inibindo a síntese deste; liga-se ao DNA, causando quebras de suas hélices. Há inibição menor na síntese de RNA e proteínas. É agente ciclo-específico, com maior efeito nas fases G2 e M do ciclo celular. Também possui ação esclerosante.

Indicações

Tratamento de carcinoma testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, carcinoma celular escamoso, melanomas, sarcomas. Tratamento esclerosante de derrame pleural maligno.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a sulfato de bleomicina e/ou aos componentes da fórmula, reação idiossincrásica, doença pulmonar grave.

Precauções

Pacientes com função pulmonar comprometida, insuficiência renal e/ou hepática, fumantes e idosos e crianças. Monitoramento cuidadoso após 1ª e 2ª doses, devido ao risco de reações idiossincrásicas. Recomenda-se a realização de radiografias pulmonares freqüentes. Procedimentos adequados para o manuseio e a exposição a antineoplásicos. Urina produzida após 72 horas do uso de bleomicina deve ser manuseada com roupas apropriadas. Recomenda-se descontinuar a amamentação. É necessário ajuste de dose em insuficiência renal. Uso cauteloso na gravidez. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Fenômeno de Raynaud, febre, dor, eritema, rash, hiperceratose, vesiculações, hiperpigmentação, alopecia, estomatites, alterações nas unhas,  náusea, vômito, anorexia, flebites, dor na região do tumor.

De 1% a 10%

Alopecia, perda de peso, pneumonites, fiibrose pulmonar, reação idiossincrática (hipotensão, febre, confusão, dor e respiração ruidosa, fibrose pulmonar e morte).

< 1%

Acidente vascular cerebral, hepatotoxicidade, infarto do miocárdio, toxicidade renal, taquipnéia, danos respiratórios dose-dependentes, tosse, diarréia, dispnéia, infiltração pulmonar bilateral.

Interações medicamentosas

Diminui efeito de: digoxina, fenitoína.

Cisplatina aumenta efeito de bleomicina (diminui sua eliminação).

Farmacocinética

A absorção por vias intramuscular e intrapleural produz nível sérico correspondente a 30% do obtido com administração intravenosa. Administração por vias intraperitonial e subcutânea induz níveis equivalentes aos da via intravenosa. O pico plasmático ocorre 60 minutos após a administração intramuscular, com duração de 4 horas. A taxa de ligação a proteínas é mínima (1%) e o volume de distribuição é de 22 L/m2. Não atravessa a barreira hematoencefálica. É metabolizada em fígado, rim, intestino, pele, pulmão.  A eliminação é bifásica, tendo a fase inicial meia-vida de eliminação de 1,3 a 2 horas e a fase terminal, de 9 a 30 horas, dependendo da função renal. Cerca de 50% a 70% do fármaco são eliminados na forma íntegra na urina. Não pode ser removida por diálise.

Prescrição/Cuidados de administração

Pode ser administrada por vias IM, IV, SC, intrapleural ou intracavitária.

Uma unidade de bleomicina corresponde a 1 mg de sulfato de bleomicina.

Vias intramuscular, intravenosa e subcutânea

Linfoma de Hodgkin, Linfoma não-Hodgkin, carcinoma celular escamoso e carcinoma testicular
Adultos:

0,25 a 0,5 U/kg ou 10 a 20 U/m2, uma ou duas vezes por semana. Dose de manutenção: 1 U/dia ou 5 U/semana

Via intrapleural

Efusão pleural maligna
Adultos:

60 U, dissolvidas em 50 a 100 mL de cloreto de sódio 0,9%.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Sulfato de bleomicina:

Pó liofilizado para injetável: 15 mg, 30 mg

Disponíveis no exterior:

Sulfato de bleomicina:

Pó para injetável: 15 U, 30 U

Aspectos farmacêuticos

O sulfato de bleomicina apresenta-se como pó branco ou branco amarelado, muito higroscópio, e perde mais ou menos 3% do seu peso quando seco. Muito solúvel em água, levemente solúvel em álcool diidratado e praticamente insolúvel em acetona e éter. Uma solução 0,5% em água tem pH 4,5 a 6,0. Conservar em recipientes fechados, ao abrigo da luz e sob temperatura entre 2-8 ºC. Sulfato de bleomicina perde potência quando armazenada em recipientes de plástico, deve ser estocado em recipientes de vidro. Manter as ampolas sob refrigeração (2 a 8º C) por 24 meses. Não usar após expirada a validade. Reconstituída em cloreto de sódio 0,9%, é estável por 24 horas; em glicose 5%, é menos estável. Prolongada infusão de bleomicina deve ser feita em recipientes de vidro. A dose intravenosa deve ser administrada devagar, por tempo superior a 10 minutos.

Ciclofosfamida

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação

É agente antineoplásico alquilante que impede a divisão celular. Induz ligação cruzada e/ou fragmentação das hélices de DNA, interferindo em sua síntese e função. É um pró-fármaco, necessitando de processo de ativação complexo (em fígado e tecidos) antes de exercer função antitumoral. É agente não-específico de fase do ciclo celular, ou seja, a alquilação pode ocorrer em células em divisão ou em repouso. Também possui atividade imunossupressora.

Indicações

Tratamento adjuvante do câncer de mama e de metástases; câncer colo-retal, de cérvice uterina, tumor de Wilms, adenocarcinoma de pulmão (pequenas células ou não), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt, micose fungóide adiantada, leucemia linfóide aguda, leucemia mielocítica e monocítica, mieloma múltiplo, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, carcinoma de testículo, próstata, endométrio e ovariano, bexiga, rim, sarcoma de tecidos moles, granulomatose de Wegener, miastenia grave, esclerose múltipla, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, hemosiderose pulmonar idiopática, vasculites. Como imunossupressor: profilaxia da rejeição em transplante de rim, fígado, coração e regime de condicionamento para transplante de medula óssea; artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico e síndrome nefrótica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a ciclofosfamida ou aos componentes da fórmula. Depressão grave da medula óssea.

Precauções

Deve ser administrada com cuidado a pacientes com leucopenia e trombocitopenia, infiltração de células tumorais na medula óssea, quimioterapia ou radioterapia prévias, terapia com outros agentes citotóxicos, hemorragia cística, infecção urinária, diabete melito, insuficiências renal e hepática e nos submetidos a adrenalectomia. Recomenda-se ingerir bastante líquido e ter micções freqüentes para evitar cistite hemorrágica. Administrar conjuntamente MESNA (N-acetilcisteína-sódio-2-mercapto-etano-sulfonato) com o mesmo objetivo. Alguns autores indicam ajuste de doses para pacientes  com insuficiência renal. Uso cauteloso durante a gravidez, pois ciclosfosfamida tem potencial teratogênico e carcinogênico. Pacientes em uso deste fármaco devem evitar a amamentação. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Alopecia, interferência em ovogênese e espermatogênese, esterilidade, oligospermia e azoospermia, amenorréia, náusea, vômito, diarréia, anorexia, estomatite, mucosite, cistite hemorrágica grave (7% a 12%).

De 1% a 10%

Dor de cabeça, rash, rubor facial, mielodepressão, leucopenia, trombocitopenia, anemia.

< 1%

Reações anafitáticas, disfunção cardíaca com insuficiência cardíaca congestiva (altas doses), necrose miocárdica ou miocardite hemorrágica e cardiotoxicidade.

Fibrose pulmonar, fibrose de bexiga e ovariana, retenção de líquido, hiperuricemia, aumento de toxicidade em pacientes adrenalectomizados, interferência com processo de cicatrização, hepatotoxicidade, necrose tubular renal, visão turva, pneumonite intersticial, fraqueza, escurecimento da pele, hiperglicemia, hipocalemia, secreção inapropriada de HAD, pancreatite, neoplasia secundária, infecções.

Interações medicamentosas

Ciclofosfamida diminui os efeitos de digoxina e quinolonas. Aumenta a toxicidade de: citarabina, doxorrubicina, alopurinol, colchicina, probenecida, cloranfenicol, anticoagulantes orais e succinilcolina. Cimetidina inibe o metabolismo hepático da ciclofosfamida. Fenobarbital e fenitoína induzem enzimas hepáticas e aumentam a velocidade de biotransformação da ciclofosfamida, diminuindo assim seus níveis séricos. Uso simultâneo de azatioprina, ciclosporina ou mercaptopurina pode aumentar o risco de infecção e o desenvolvimento de neoplasias. Tiazidas podem prolongar a leucopenia induzida por ciclofosfamida. O uso de MESNA (N-acetilcisteína -sódio-2-mercaptoetano-sulfonato) protege a bexiga por inativação dos metabólitos urinários tóxicos da ciclofosfamida.

Farmacocinética

É bem absorvida por via oral, sendo a biodisponibilidade superior a 75%. Pico plasmático ocorre em 1 hora após administração oral. A taxa de ligação a proteínas é baixa (10% a 56%). O volume de distribuição é de 0,48 a 0,71 L/kg. Atravessa parcialmente a barreira hematoencefálica e a placenta e é excretada pelo leite materno. A ciclofosfamida pode ser absorvida pela pele intacta. O início do efeito terapêutico pode levar de 7 a 21 dias. A meia vida de eliminação é de 1,3 a 16 horas. É extensamente metabolizada no fígado a metabólitos ativos (4-hidróxi-ciclofosfamida, aldofosfamida, mostarda de fosforamida, acroleína) e inativos (4-ceto-ciclofosfamida, carboxifosfamida). Acroleína pode ser responsável pela cistite hemorrágica. Menos de 10% são excretados na urina como fármaco íntegro e 85% a 90%, na forma de metabólitos. É moderadamente dialisável (20% a 50%).

Prescrição / Cuidados de administração

Pode ser administrada por vias intramuscular, intrapleural, intraperitonial, intravenosa intermitente ou em infusão contínua (1-2 h). Deve haver ingestão de 2 litros de líquido por dia. Em infusão de altas doses, deve-se usar MESNA.

Via oral

Neoplasias
Adultos:

1-5 mg/kg/dia para dose inicial e dose de manutenção. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta e/ou a taxa de leucopenia.

Crianças:

40-50 mg/kg em doses divididas por 2 a 5 dias. Dose deve ser ajustada de acordo com a resposta e taxa de leucopenia.

Síndrome nefrótica
Crianças:

 2-3 mg/kg/dia, por 60 a 90 dias.

Granulomatose de Wegener:
Adultos:

Inicialmente 2 mg/kg/dia juntamente com 1mg/kg/dia de prednisona.

Vasculite cerebral
Adultos:

1 a 2 mg/kg/dose.

Via intravenosa

Linfoma não-Hogdkin
Crianças:

dose de indução 1000-1200 mg/m2. Dose de manutenção: 600-1000 mg/m2.

Lúpus eritematoso sistêmico
Crianças:

500-750 mg/m2, a cada mês. Dose máxima: 1g/m2.

Artrite reumatóide juvenil / Vasculites
Crianças:

10 mg/kg a cada 2 semanas.

Neoplasias (como agente isolado)
Adultos:

Inicialmente 40 a 50 mg/kg, em doses divididas, por curso de tratamento (1 a 5 dias). Pode ser repetido a intervalos de 2-4 semanas. Dose máxima: 7 g/m2

Outros esquemas terapêuticos: 10 a 15 mg/kg, administrados a cada 7 ou 10 dias ou 2 a 5 mg/kg, administrados 2 vezes na semana. A dose dever ser ajustada, dependendo da resposta obtida e/ou da taxa de leucopenia. Esquema de doses diárias contínuas admite 1-2,5 mg/kg/dia.

Vasculite cerebral
Adultos:

500-1000 mg/m2, uma vez a cada 1 ou 3 meses.

Esclerose múltipla
Adultos:

Dose inicial de 400-800 mg/m2 a cada 4 semanas.

Transplante de medula
Adultos:

Dose única de 400-1800 mg/m2 por curso de tratamento (1-5 dias) que pode ser repetida com intervalos de 2-4 semanas. Dose máxima: 7g/m2.

Dose contínua: 60-120 mg/m2 por dia.

Transplante de medula autólogo
Adultos:

IVPB 50 mg/kg/dose por 4 dias ou 60 mg/kg/dose por 2 dias; a dose total é geralmente dividida por 2-4 dias.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Comprimido: 50 mg

Comprimido revestido: 50 mg

Drágea: 50 mg

Pó liofilizado para injetável: 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 25 mg, 50 mg

Pó liofilizado para injetável: 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco. O peso molecular é de 279.1. É solúvel em água e álcool, levemente solúvel em éter. Solução recentemente preparada a 2% em água tem pH entre 4,0 a 6,0. Liquefaz-se ao perder sua água de cristalização. Manter em recipientes herméticos, a temperaturas de 2 a 30 ºC. Soluções preparadas se deterioram quando estocadas; soluções aquosas podem ser armazenadas por apenas algumas horas à temperatura de 25 ºC. A temperaturas superiores a 30ºC ocorre hidrólise com perda de cloro. Para uso intravenoso, adiciona-se água para injeção nas seguintes proporções: 5 ml ao frasco-ampola de 100 mg; 10 ml ao frasco-ampola de 200 mg; 25 ml ao frasco-ampola de 500 mg; 50 ml ao frasco-ampola de 1,0 g; 100 ml ao frasco de 2,0 g. A solução injetável reconstituída é estável por 24 horas à temperatura ambiente e por 6 dias sob refrigeração (2 a 8 ºC). Reconstituição da ciclofosfamida com água bacteriostática contendo como conservante álcool benzílico pode resultar em decomposição. As soluções reconstituídas podem ser infundidas com cloreto de sódio 0,9%, glicose 5%, glicose 5% e cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% e Ringer e Ringer-lactato. As drágeas devem ser armazenadas à temperatura de 25 ºC.

Cisplatina

Milena Oliveira Bittencourt

Sinonímia

DDP; CDDP; cis-DDP; sal de Peyrone; diaminodicloreto de platina.

Mecanismo de ação

Em solução aquosa, os íons cloreto são lentamente deslocados pela água, gerando complexo carregado positivamente que reage com sítios nucleofílicos de DNA, RNA ou proteína. Disso resulta formação de ligações covalentes bifuncionais, similares às reações alquilantes; as ligações cruzadas intra-filamentos, em particular com guanina e citosina, mudam a conformação do DNA e inibem sua síntese. Também pode ligar-se a bases, formando pares anormais que determinam desenrolamento do DNA. Cisplatina tem sido classificada como agente alquilante não-específico sobre o ciclo celular. Embora cause imunossupressão, a estimulação da resposta imune do hospedeiro contra o tumor pode contribuir para a sua ação antineoplásica. Também possui propriedades mutagênicas. A cisplatina não tem exibido resistência cruzada com outros agentes alquilantes.

Indicações

Câncer de bexiga, próstata, ovário, testículo, cabeça e pescoço, pulmão, pulmão de pequenas células, mama, linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, neuroblastoma, sarcomas, mieloma, mesotelioma, osteossarcoma.

Contra-indicações

Insuficiência renal pré-existente; mielossupressão; dificuldades na audição; alergia à cisplatina ou a compostos contendo platina.

Precauções

Devido à disfunção renal relacionada à idade, os idosos podem requerer redução da dose. Na insuficiência renal, a função deve retornar ao normal antes de administrar outra dose de cisplatina. Nefrotoxicidade tem sido associada a pico plasmático de platina maior que 6 microgramas/mL (obtido 5 minutos após infusão intravenosa de cisplatina). Danos aos túbulos renais podem ser evidentes na segunda semana após a administração da dose. Hidratação adequada e produção urinária devem ser mantidas antes e por 24 horas após a dose para evitar nefrotoxicidade.

Efeitos tóxicos cumulativos ocorrem em rins, medula óssea e ouvidos. A ototoxicidade pode ser mais severa em crianças. Monitorar magnésio, cálcio, sódio e fosfato de potássio, creatinina e ácido úrico séricos. Fazer hemograma completo semanalmente e realizar audiometrias periódicas.

Embora a maioria da platina no leite materno esteja provavelmente ligada a proteínas, recomenda-se que a mãe não amamente enquanto receber cisplatina. Em geral, o uso de contraceptivo é recomendado durante a terapia com drogas citotóxicas. A cisplatina é embriotóxica e teratogênica em ratos e pode ser tóxica ao trato urogenital do feto humano. Em um caso relatado, o bebê desenvolveu leucopenia profunda com neutropenia transitórios; o desenvolvimento foi normal, exceto pela perda bilateral da audição. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Náusea e vômito (76% a 100%); zumbido e perda da audição (31%); mielossupressão moderada e temporária, incluindo leucopenia (27%), trombocitopenia (16%) e anemia (11%); insuficiência renal crônica ou aguda (18% a 36%); eventos tromboembólicos (12,9%); hiperuricemia; neuropatia periférica (em concentrações acima de 200 mg/m2); reações anafiláticas (incluindo edema facial, dificuldades na respiração, hipotensão e taquicardia).

De 1% a 10%

Extravazamento determina dor ou vermelhidão no local da injeção (pode causar tromboflebite e dano ao tecido).

< 1%

Leucemia, arritmias, bradicardia, visão turva, neurite óptica, hepatotoxicidade, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia (incluindo tetania, fraqueza muscular, tremores, tontura, mudanças na personalidade e parestesias nas mãos e ao redor da boca), hipofosfatemia, perda de cabelo moderada, feridas na boca, papiledema, flebite, síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (tontura, confusão ou agitação, cansaço ou fraqueza incomum).

Outras reações adversas:

Insuficiência da medula óssea, hipertensão sistêmica severa, hipotensão ortostática, infarto do miocárdio, angina pectoris, nefropatia, hiponatremia, síndrome uricêmica hemolítica, problemas na espermatogênese e na função das gônadas, neurite retrobulbar, toxicidade retinal, alterações na percepção das cores, estomatite, amilase sérica elevada, perda de sensações gustativas, perda de apetite, soluços, erupção, convulsões, níveis plasmáticos de ferro elevados, anemia hemolítica, pirexia (3 relatos), pancitopenia (1 relato), encefalopatia severa (1 relato), eritema afetando as partes periféricas (1 relato), celulite e fibrose (1 relato), toxicidade vestibular (1 relato).

Náusea e vômito iniciam-se nas primeiras 4 horas e duram de 12 a 96 horas.

Doses altas e cumulativas podem provocar espasmos musculares.

Interações medicamentosas

Diminuem o efeito da cisplatina: Ácido tióctico (antagonismo).

Drogas que têm seu efeito diminuído: Carbamazepina (absorção reduzida ou eliminação acelerada); fenitoína (metabolismo aumentado); vacinas de microrganismos mortos (supressão dos mecanismos de defesa do paciente); alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona (aumento da concentração de ácido úrico no sangue).

Aumentam os efeitos tóxicos da cisplatina: Diuréticos de alça (ototóxicos); docetaxel (neurotóxico); tacrolimus (nefrotóxico); topotecam (mielossupressor); aminoglicosídeos, capreomicina e vancomicina (nefrotóxicos e ototóxicos).

A cisplatina pode aumentar o risco de infecção por vacina de microrganismos vivos devido à resposta imune diminuída.

O uso concomitante de anti-histamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclizina, fenotiazinas, tioxantenos e trimetobenzamida pode mascarar os sintomas de ototoxicidade.

Há relatos de casos isolados de alterações nas concentrações séricas de lítio.

Há 2 relatos de leucemia após o uso concomitante de doxorrubicina. Considerar os riscos e benefícios.

Antieméticos profiláticos devem sempre ser prescritos.

Amifostina pode ser usada para reduzir toxicidade renal cumulativa. Pode-se usar tiossulfato de sódio como antídoto em caso de extravazamento.

Farmacocinética

A ligação a proteínas plasmáticas (albumina, transferrina e gama-globulina) é superior a 90%. Quantidades mínimas chegam ao SNC. Há alta captação em rins, fígado, ovários, útero e pulmões. O volume de distribuição é de 11 a 12 L/m2. A meia-vida na fase alfa é de 20 a 30 minutos e na fase beta, 60 minutos (acima de 240 minutos em pacientes anúricos). Pode ser transformada não enzimaticamente em um ou mais metabólitos. Os metabólitos estão extensamente ligados a proteínas e possuem atividade citotóxica mínima, mas a fração não ligada a proteína (inalterada) é citotóxica. Excreta-se em mais de 90% na urina e em 10% na bile.

A depuração renal é igual a 62 mL/min/m2, e a depuração corporal total é de 15 a 16 L/h/m2. A meia-vida de eliminação varia de 16 a 53 horas.

A inibição do DNA persiste por vários dias após a administração. A platina pode ser detectada nos tecidos 4 meses ou mais após a dose.

A hemodiálise, mesmo quando iniciada 4 horas após superdosagem, parece ter pouco efeito na remoção da platina, devido ao alto grau de ligação a proteínas da cisplatina.

Prescrição / Cuidados de administração

O alumínio reage com a cisplatina, formando gás e um precipitado negro; portanto, a aparelhagem usada para preparar e administrar cisplatina não deve conter alumínio, incluindo agulhas, seringas, cateteres, equipos de infusão, dentre outros.

Diluir a dose em 2 L de dextrose 5% com ½ ou 1/3 de cloreto de sódio 0,9% contendo 37,5 g de manitol; infundir esta solução por 6 a 8 horas, à velocidade de 1mg/minuto.

Cisplatina também tem sido administrada por vias intrarterial, intraperitonial e por instilação dentro da bexiga.

Via intravenosa

Câncer avançado de bexiga

50 a 70 mg/m2, uma vez a cada 3 ou 4 semanas. Iniciar com dose de 50 mg/m2, uma vez a cada 4 semanas para pacientes fortemente pré-tratados.

Câncer de ovário

75 a 100 mg/m2, uma vez a cada 4 semanas, em combinação com ciclofosfamida (600 mg/m2 uma vez a cada 4 semanas). Se administrado como agente único, a dose é de 100 mg/m2, uma vez a cada 4 semanas. Para pacientes não tratados anteriormente, a dose é de 75 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas, em combinação com paclitaxel (135 mg/m2, uma vez a cada 3 semanas).

Câncer metastásico no testículo

10-20 mg/m2/dia, por 5 dias, repetido a cada ciclo em 3-4 semanas.

Câncer de cabeça e pescoço

100-120 mg/m2

Ajuste de dose

DCE (10 e 50 mL/min): 50% da dose normal

DCE (<10 mL/min): não administrar cisplatina.

Doses de manutenção devem ser administradas após hemodiálise.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Solução injetável: 0,5 mg/mL, 1 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:

Injeção: 1 mg/mL

Pó para injetável: 10 mg, 50 mg

Aspectos farmacêuticos

É complexo inorgânico solúvel em água que contém um átomo central de platina cercado por 2 átomos de cloro e 2 moléculas de amônia na posição cis. O isômero cis é 14 vezes mais citotóxico que o isômero trans. O peso molecular corresponde a 300,06. Trata-se de pó amarelo ou de cristais amarelos ou alaranjados, levemente solúvel em água, praticamente insolúvel em álcool e escassamente solúvel em dimetilformamida. A solução reconstituída tem pH de 3,5 a 5,5.

Cisplatina aquosa deve ser armazenada entre 15 e 21° C e protegida da luz. Não refrigerar. Está disponível em frascos multidose sem preservativos. Uma vez que o frasco tenha sido penetrado, a cisplatina restante é estável por 28 dias se protegida da luz ou por 7 dias, sob luz ambiente fluorescente. Em condições ambientais de iluminação, a cisplatina sofre processo de degradação, formando tricloroaminoplatinato (TCAP), menos tóxico que cisplatina. pH maior que 4,3 (especialmente 6,3) produz alta perda de cisplatina e formação mais rápida de TCAP. A decomposição da cisplatina em soluções aquosas é principalmente devida à substituição reversível da água pelo cloreto, e sua estabilidade é aumentada em soluções de cloreto de sódio devido ao excesso de íons cloreto disponível.

Armazenar o pó liofilizado abaixo de 40° C, preferencialmente entre 15° e 30° C e proteger da luz. Reconstituir adicionando quantidade de água estéril suficiente para se obter solução de 1 mg/mL de cisplatina, clara e incolor. Recomenda-se que a solução de dextrose 5% em cloreto de sódio 0,3% ou 0,45% seja usada no caso de diluição adicional para administração intravenosa ser requerida, assegurando estabilidade. Soluções reconstituídas são estáveis por 20 horas a 27° C. A solução removida deve ser protegida da luz se não for utilizada dentro de 6 horas. Um precipitado se formará se as soluções reconstituídas forem refrigeradas. Se a solução for congelada, ela deve ser descongelada à temperatura ambiente até que o precipitado se dissolva. Este descongelamento não afeta a estabilidade química ou física do produto.

Cisplatina é rapidamente degradada na presença de bissulfito ou metabissulfito; a mistura com preparações contendo esses preservativos pode resultar em perda da atividade. Soluções intravenosas compatíveis: cloreto de sódio 0,225%, 0,3%, 0,45% e 0,9%; dextrose 5% em cloreto de sódio 0,225%, 0,45% e 0,9%; dextrose 5% em cloreto de sódio 0,33% com cloreto de potássio 20 mEq/L e manitol 1,875%; dextrose 5% em cloreto de sódio 0,33% e 0,45% com manitol 1,875%; dextrose 5% em água (75 e 100 mg/mL de cisplatina). Soluções intravenosas incompatíveis: Bicarbonato de sódio, cloreto de sódio 0,1%, dextrose 5% em água (300 mg/mL de cisplatina).

Drogas compatíveis: Alopurinol, aztreonam, sulfato de bleomicina, carboplatina, carmustina, ciclofosfamida, cimetidina, citarabina, cladribina, clorpromazina, fosfato de dexametasona, difenidramina, doxorrubicina, droperidol, doxapram, etoposido, famotidina, filgrastim, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracil (50 mg/mL fluorouracil+1 mg/mL cisplatina), furosemida, ganciclovir, gencitabina, granisetron, heparina, hidromorfona, hidroxizine, ifosfamida, leucovorina, lorazepam, sulfato de magnésio, manitol, melfalan, succinato de metilprednisolona, metoclopramida, metotrexato, mitomicina, sulfato de morfina, ondansetron, paclitaxel (300 mg/L paclitaxel+200 mg/L cisplatina; 1,2 mg/mL paclitaxel+1 mg/mL cisplatina 1:1), cloreto de potássio, edisilato de proclorperazina, prometazina, propofol, ranitidina, sargramostim, sulfato de vimblastina, sulfato de vincristina, tartarato de vinorelbina, teniposido. Drogas incompatíveis: Alumínio, amifostina, anfotericina B, cefepima, fluorouracil (1 g/mL fluorouracil+200 mg/L cisplatina; 10 g/L fluorouracil+500 mg/L cisplatina), nitrato de gálio, mesna, paclitaxel (1,2 g/L paclitaxel+200 mg/L cisplatina), piperacilina/tazobactam, solução de nutrição parenteral total, tiotepa.

O cloreto de sódio 9 mg/mL é usado como veículo das soluções injetáveis. Além do pó de cisplatina, no frasco ainda há manitol e cloreto de sódio; ácido hidroclórico também está presente para ajustar o pH.

Citarabina

Aline Matias de Freitas

Sinonímia

Arabinosilcitosina, Ara-C, Arabinosina citosina

Mecanismo de ação

Está disponível em formulação convencional e lipossomal. É análogo das purinas, especificamente da desoxicitidina. Entra na célula em processo mediado por carreador, sendo então convertida no composto ativo: trifosfato de aracitidina. Compete com o substrato normal (trifosfato de desoxicitidina - dCTP) pela enzima DNA polimerase, inibindo-a, o que resulta em diminuição da síntese de DNA. Atua especificamente em fase S do ciclo celular. O grau de citotoxicidade relaciona-se linearmente com a incorporação ao DNA que é, pois, é responsável pela atividade e toxicidade do fármaco.

Duas propriedades importantes da citarabina são: 1) efeito relativamente sinergístico com outras classes de antineoplásicos, incluindo agentes alquilantes, tiopurinas e antraciclinas;2) efetividade clínica significantemente afetada pelo esquema de administração.

Indicações

Citarabina convencional

Tratamento de leucemia não-linfocítica aguda e leucemia mielocítica crônica (fase blástica). Indicado com ressalvas na leucemia linfocítica aguda. Prevenção e tratamento de leucemia meníngea. Tratamento de linfomas não-Hodgkin em crianças.

Citarabina lipossomal

Tratamento de meningite linfomatosa.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco ou a outro componente da formulação. Infecção meníngea ativa (citarabina lipossomal).

Precauções

Citarabina convencional

Usar com cuidado em gestantes, nutrizes e lactentes, imunodeprimidos, insuficientes hepáticos e renais. Monitorar a tolerância ao fármaco. Alertar o paciente sobre a toxicidade do fármaco. A contagem de células brancas e plaquetas deve ser feita regularmente, e a terapia deve ser interrompida imediatamente se os valores diminuírem rapidamente. Em casos de supressão marcante da medula óssea é necessária a redução da dose, diminuindo-se o número de dias de administração. Evitar produtos que contenham ácido acetilsalicílico e álcool. Evitar vacinações durante o tratamento. É indicado o uso de citarabina convencional em crianças. Tem categoria de risco gestacional D (FDA).

Citarabina lipossomal

Administrar apenas sob supervisão de médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos. Araquinoidite química (náusea, vômito, cefaléia e febre) tem sido relatada em todos os estudos. Se não tratada, pode ser fatal. A incidência e a gravidade desta manifestação pode ser reduzida pela co-administração de dexametasona. Segurança e eficácia de citarabina lipossomal em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Reações adversas

Citarabina convencional

> 10%

Conjuntivite, ceratite córnea. Convulsões (via intratecal). Síndrome cerebelar ou toxicidade cerebelar (ataxia, disartria, disdiadocinesia) relacionadas a dose, reversíveis ou não. Ulceração oral e anal, erupção cutânea, náusea, vômitos (dependente de dose), diarréia, mucosite, hemorragia, mielossupressão (granulocitopenia, anemia), disfunção hepática, hiperbilirrubinemia, icterícia, aumento agudo das transaminases, tromboflebite, edema pulmonar, pericardite, tamponamento.

Potencial emetogênico:

Dose < 500 mg: moderadamente baixo (10 a 30%)

Dose entre 500 e 1500 mg: moderadamente alto (60 a 90%)

Dose > 1500 mg: alto (>90%)

Mielossupressão:

Início: 4-7 dias

Nadir: 14-18 dias

Recuperação: 21-28 dias

De 1% a 10%

Cardiomegalia, cefaléia, sonolência, confusão, neurite, prurido, alopécia, celulite no local da injeção, retenção urinária, mialgia, dor óssea, neuropatia periférica, síndrome da aflição respiratória aguda progredindo para edema pulmonar, pneumonia, sepsis, pancreatite, febre, síndrome mão-pé.

Citarabina lipossomal:

Araquinoidite química é o efeito adverso mais comum. Pode incluir dor no pescoço, rigidez na nuca, cefaléia, febre, náusea, vômito e dor nas costas.

> 10%

Cefaléia (28%), confusão (14%), sonolência (12%), febre (11%), dor (11%), vômito (12%), náusea (11%).

De  1% a 10%

Edema periférico (7%), constipação (7%), incontinência (3%), neutropenia (9%), trombocitopenia (8%), anemia (1%), dor nas costas (7%), fraqueza (9%), andadura anormal (4%).

< 1%

Anafilaxia, dor no pescoço.

Interações medicamentosas

Citarabina convencional

Diminui efeito de: digoxina(absorção), gentamicina, flucitosina.

Aumenta efeito de: radiação, agentes alquilantes, análogos de purina, metotrexato.

É usada em associação com daunorrubicina, dexametasona, ifosfamida e cisplatina.

Citarabina lipossomal

A limitada exposição sistêmica minimiza o potencial para interação com outros medicamentos.

Farmacocinética

Citarabina convencional

A via oral não é usada, devido à presença de enzima inativadora no trato gastrintestinal. Após administração intravenosa, a concentração plasmática cai rapidamente. Utilizando via subcutânea, o pico é atingido em 20 a 60 minutos. Aproximadamente 15% da dose se ligam a proteínas plasmáticas. É rápida e amplamente distribuída aos tecidos. Atravessa a barreira hematoencefálica após administração intravenosa rápida; as concentrações cerebrospinais correspondem a 40-50% da concentração plasmática após infusão intravenosa contínua. Biotransformação acontece em plasma, fígado e outros tecidos. A meia vida alfa dura 10-20 minutos e a terminal varia de 1 a 3 horas (cerca de 2 horas após administração intratecal). Excreta-se na urina como metabólitos inativos (80%) dentro de 36 horas. Cerca de 10% são excretados na forma não modificada.

Citarabina lipossomal

Administra-se por via intratecal, atingindo nível máximo em 5 horas. Metaboliza-se no plasma a ara-U (inativo). Sua meia-vida terminal varia de 100 a 263 horas, para doses entre 12,5 mg e 75 mg. Elimina-se primariamente na urina, como metabólito (ara-U).

Prescrição / Cuidados de administração

Citarabina convencional

Via intravenosa

Administrações em injeção, em bolo e em infusão contínua determinam variações de toxicidade. Injeção em bolo é mais bem tolerada, mas se caracteriza por determinar toxicidade gastrintestinal e neural. Infusão contínua gera mielossupressão.

Leucemia não linfocítica aguda em combinação com outros antineoplásicos
Adultos e crianças:

100 mg/m2/dia, por infusão contínua ou por injeção a cada 12 horas, durante 5-7 dias. O curso de tratamento pode ser repetido a cada 2 semanas.

Leucemias e linfomas refratários
Adultos:

1 a 3 g/m2, a cada 12 horas, em infusão contínua de 3 horas, durante 2 a 6 dias.

Linfoma não-Hodgkin
Crianças:

Dose de indução: 75 mg/m2

Dose de consolidação:100 a 150 mg/m2

Dose de manutenção:150 mg/m2

Transplante de medula óssea

1,5 g/m2, por infusão contínua, por 48 horas.

Vias subcutânea e intramuscular

Leucemia mielóide aguda ( tratamento paliativo)
Idosos:

10-20 mg/m2/dia

Linfoma não-Hodgkin
Crianças:

Dose de consolidação:100 mg/m2

Dose de manutenção:1-1,5 mg/kg, em dose única, a intervalos de 1 a 4 semanas.

Via intratecal

Leucemia meníngea
Adultos e crianças:

5 a 75 mg/m2 uma vez ao dia por 4 dias para uma vez a cada 4 dias. A dose mais comum tem sido de 30 mg/m2 a cada 4 dias até a normalização do fluido cerebrospinal seguido por um tratamento adicional.

Linfoma não-Hodgkin
Crianças:

Dose de indução:15-70 mg/ m2

Dose de consolidação:15-30 mg/ m2

Ajuste de dose

Em pacientes com nefrotoxicidade: 2-3 g/m2, uma vez ao dia. Recomenda-se que a dose seja reduzida em pacientes com insuficiência hepática.

Em diálise peritoneal e hemodiálise nenhuma suplementação é necessária.

Citarabina lipossomal

Via intratecal

Meningite linfomatosa
Adultos:

Indução: 50 mg, administrados em duas doses, com intervalo de 14 dias (semanas 1 e 3).

Consolidação: 50 mg, administrados em três doses, com intervalos de 14 dias (semanas 5, 7 e 9), seguidos por dose adicional na semana 13.

Manutenção: 50 mg, administrados a cada 28 dias, totalizando 4 doses (semanas 17, 21, 25 e 29). Se o paciente desenvolver neurotoxicidade, reduzir a dose para 25 mg. Se persistir, descontinuar o tratamento.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Citarabina convencional:

Solução injetável: 20 mg/mL, 50 mg/mL, 100 mg/mL

Pó para injetável: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Disponíveis no exterior:

Citarabina convencional:

Injetável: 20 mg/mL, 100 mg/mL

Pó para injetável: 100 mg, 500 mg, 1 g, 2 g

Citarabina lipossomal:

Injetável: 10 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco e inodoro. Solúvel em água, levemente solúvel em álcool e clorofórmio. Deve ser estocado em temperaturas abaixo de 40ºC, preferencialmente entre 15-30ºC, ao abrigo da luz. As soluções reconstituídas são estáveis à temperatura ambiente por 48 horas. Descartam-se soluções que apresentem leve turbidez. Soluções para infusão que contêm até 0,5 mg/mL são estáveis à temperatura ambiente durante 7 dias.

A solução para uso por vias intravenosa ou subcutânea pode ser preparada pela adição de 5 mL de água para injeção bacteriostática, resultando em solução com concentração de 20 mg/mL e pH de aproximadamente 5,0. A solução para uso intratecal pode ser preparada pela adição de 5 mL de diluentes isotônicos tamponados (sem conservante), tais como solução B de Elliot, solução injetável de Ringer-lactato ou líquido cefalorraquidiano do paciente ao frasco-ampola contendo 100 mg de citarabina. O volume administrado deve corresponder ao mesmo volume de líquido cefalorraquidiano eliminado.

Apesar de se descreverem incompatibilidades com soluções de fluoruracila e metotrexato, alguns estudos reportam ser ela estável por algumas horas quando misturada com o últimos.

Estocar citarabina liposomal em ambiente refrigerado entre 2 a 8ºC, proteger do congelamento e evitar agitação agressiva.

Clorambucila

Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia

Cloraminofeno

Mecanismo de ação

É agente alquilante, derivado da mostarda nitrogenada. Dissocia grupos alquila (carregados positivamente e eletrofílicos), capazes de atacar sítios ricos em elétrons (carregados negativamente) na maioria das moléculas biológicas. Assim, forma pontes moleculares, adicionando o grupo alquila a átomos de oxigênio, nitrogênio, fósforo ou enxofre de ácidos nucléicos e proteínas. Seu efeito citotóxico relaciona-se a alterações em estrutura e função de DNA, inibindo ou alterando sua replicação, o que resulta em mutação ou morte celular. É agente fase-inespecífico do ciclo celular.

Indicações

Tratamento paliativo de leucemia linfocítica crônica, linfomas Hodgkin e não- Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenström, carcinomas de mama, ovário e testículo, coriocarcinoma. Como imunossupressor: síndrome nefrótica, uveite e meningoencefalite associados com Doença de Behcet, trombocitemia, policitemia vera, síndrome hipereosinofílica, dermatomiosite, sarcoidose e artrite reumatóide. 

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao clorambucil ou a outro agente alquilante. Resistência prévia ao clorambucil.

Precauções

É necessário cuidado na manipulação do agente antineoplásico, bem como das excretas dos pacientes submetidos a ele. Cautela em pacientes com distúrbios convulsivos e supressão da medula óssea. Recomenda-se monitoração periódica dos níveis de hemoglobina, leucócitos e plaquetas. A dosagem inicial de clorambucil deve ser reduzida em pacientes recentemente (menos de 4 semanas) submetidos a radioterapia, drogas mielossupressoras ou que apresentam níveis de leucócitos ou plaquetas abaixo do normal. Reajustes de esquemas podem ser necessários em insuficiência renal e disfunção hepática acentuada. Foram observadas alterações cromossomais em homens e esterilidade em ambos os sexos. A droga é potencialmente teratogênica e mutagênica, devendo ser evitada especialmente durante o primeiro trimestre da gravidez. A eliminação no leite humano e seus efeitos no lactente são desconhecidos, logo não é aconselhável amamentação durante sua administração. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Supressão da medula óssea (leucopenia, trombocitopenia e anemia). Início: 7 dias; nadir: 10-14 dias; recuperação: 28 dias.

De 1% a 10%

Rash cutâneo, hiperuricemia, alterações menstruais, náusea, vômito(<10%), diarréia e ulceração na cavidade oral.

< 1%

Agitação, ataxia, confusão mental, febre medicamentosa, alucinação, convulsão, alteração cromossômica em homens, esterilidade reversível e permanente em ambos os sexos, amenorréia, azoospermia prolongada ou permanente, hepatotoxicidade, necrose hepática, fraqueza, tremor, contração muscular, neuropatia periférica, fibrose pulmonar, neoplasias secundárias, incidência aumentada de leucemia mielógena aguda e hipersensibilidade cutânea.

Interações medicamentosas

Deve-se aguardar, geralmente, intervalos de 3 a 12 meses entre as administrações de vacina com vírus atenuado e clorambucil, pois o quimioterápico tem a capacidade de suprimir os mecanismos normais de defesa do paciente, possibilitando o risco de infecção pelo vírus vacinal.

Farmacocinética

Após administração oral, é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal. Apresenta biodisponibilidade de 70-80%, diminuída (10-20%) por alimentos. Pico plasmático é atingido em uma hora. O volume de distribuição é de 0,14 a 0,24 L/kg. Liga-se extensamente a tecidos e proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (99%). Atravessa a placenta. Sofre biotransformação hepática, originando vários metabólitos, dos quais pelo menos mostarda do ácido fenilacético é ativa. Também sofre degradação espontânea, formando derivados mono e diidroxilados. As meias vidas de clorambucil e de mostarda do ácido fenilacético são aproximadamente de 1,5 e 2,5 horas, respectivamente. É excretado pela urina como metabólitos em 24 horas (60%); menos de 1% está em forma não modificada. Não é dialisável.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Adultos:

0,1 a 0,2 mg/kg/dia ou 3 a 6 mg/m2/dia, durante 3 a 6 semanas.

Regime alternativo: 14 mg/m2/dia, durante 5 dias, repetido a cada 21 a 28 dias.      

Crianças:

Indução de remissão: 0,1 a 0,2 mg/kg/dia ou 4,5 mg/m2/dia durante 3 a 6 semanas.

Terapia de manutenção: 0,03 a 0,1 mg/kg/dia.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:

Comprimido: 2 mg

Disponíveis no exterior:

Comprimidos: 2 mg, 5 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco. Seu peso molecular é de 304,2. Praticamente insolúvel em água e solúvel em álcool, acetona e álcalis diluídos. Deve ser armazenado em recipientes herméticos e protegido da luz. É irritante, devendo-se evitar contato com pele e mucosas. Conservar os comprimidos sob refrigeração (entre 2 a 8 0C).

Dacarbazina

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

DIC; DTIC; Imidazol carboxamida

Mecanismo de ação

É análogo estrutural do 5-amino-imidazol-4-carboxamida, precursor na biossíntese da purina. Atua como antineoplásico alquilante, formando íons metilcarbônicos que atacam grupos nucleofílicos do DNA e induzem entrecruzamentos nas hélices de DNA. Isso resulta na inibição das sínteses de DNA, RNA e proteínas. É necessária a ativação da dacarbazina no organismo. Atua em todas as fases do ciclo celular.

Indicações

Tratamento de melanoma maligno metastático, adenocarcinoma renal, sarcomas de tecidos moles, fibrossarcomas, rabdomiossarcoma, carcinoma medular da tireóide, neuroblastoma, tumores sólidos e linfoma malignos, doença de Hodgkin.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à dacarbazina ou a componentes da fórmula.

Precauções

Pacientes com depressão da medula óssea, insuficiência renal e/ou hepática. É importante manter adequada alimentação e hidratação, cerca de 2-3 litros de líquidos por dia. Não ingerir álcool durante o tratamento e evitar exposição excessiva ao sol, usar sempre protetor solar. É excretado no leite, recomenda-se descontinuar a amamentação. É necessário ajuste de dose para insuficiência renal e hepática. Evitar o extravasamento do fármaco. Categoria de risco para a gestação: C (FDA).

Reações adversas

> 10%

Em extravasamento, necrose dos tecidos, dor e ardência no sítio de infusão. Náusea, vômito (90%) que persistem por 1-12 horas após administração, diarréia.

De 1% a 10%

Rubor facial, alopecia, rash, febre, malestar, dor de cabeça, mialgia, anorexia, gosto metálico, mielossupressão, leucopenia, trombocitopenia, parestesia, reações anafiláticas, hipocalemia.

< 1%

Hipotensão ortostática, polineuropatia, convulsões, visão turva, trombose da veia hepática, necrose hepatocelular, hepatotoxicidade, reações de fotossensibilidade, hemorragia cerebral, estomatite, fraqueza generalizada, síndrome gripal (febre, malestar e mialgias), urticária.

Interações medicamentosas

Carbamazepina aumenta o metabolismo da dacarbazina, diminuindo seus efeitos terapêuticos. Levodopa tem sua eficácia diminuída quando administrada juntamente com dacarbazina.

Farmacocinética

Absorção oral é vagarosa e variável, pelo que é preferencialmente administrada por via intravenosa. O início da resposta ocorre de 18 a 24 dias. A taxa de ligação a proteínas é mínima (de 0-5%) e o volume de distribuição de 0,6 L/kg. Existe relativa distribuição para o líquido cerebroespinhal. É extensamente metabolizada no fígado a aminoimidazol-4-carboxamida (inativo) e adenina, hipoxantina, xantina e ácido úrico. A eliminação é bifásica, tendo meia-vida inicial de 20-40 minutos e terminal de 5 horas. A excreção é renal e biliar, e cerca de 30% a 50% do fármaco são eliminados na forma íntegra por secreção tubular.

Prescrição/Cuidados de administração

Via intravenosa

Doença de Hodgkin
Adultos:

150 mg/m2/dia, por 5 dias, em combinação com outro quimioterápico; repetir a cada 4 semanas; ou

375 mg/m2 no primeiro dia, repetidos no 15º dia  de um ciclo de 28 dias.

Crianças:

375 mg/m2 no primeiro dia, repetidos no 15º dia do tratamento de um ciclo de 28 dias.

Melanoma e sarcoma de tecidos moles
Adultos:

2-4,5 mg/kg/dia, por 10 dias; repetir em 4 semanas; ou

250 mg/m2/dia, por 5 dias, repetidos em 3 semanas.

Tumores sólidos
Crianças:

200-470 mg/m2/dia, por 5 dias, a cada 21-28 dias.

Neuroblastoma
Crianças:

800-900 mg/m2 em dose única no primeiro dia da terapia, a cada 3-4 semanas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Solução injetável: 10 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 100 mg, 200 mg, 600 mg

Disponíveis no exterior:

Injetável: 10 mg/mL

Pó para injetável: 100 mg, 200 mg, 500 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino levemente amarelado com peso molecular de 182,2. É levemente solúvel em água e álcool. Conservar as ampolas entre 2 e 8ºC na geladeira, protegidas da luz. Evitar contato com a pele e mucosas no manejo da substância. Há relatos de incompatibilidade com hidrocortisona succinato de sódio, mas é compatível com a forma hidrocortisona fosfato de sódio. Para preparar as reconstituições, usar 9,9 mL e 19,7 mL de água estéril para injeção para 100 mg e 200 mg, respectivamente. A solução contém 10 mg/mL de dacarbazina, com pH de 3-4. Depois de reconstituída, a solução é estável por 96 horas à temperatura de 4 ºC e por 24 horas à temperatura ambiente. A solução pode ser diluída com glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, sendo estável por 24 horas à temperatura de 4 ºC e por 8 horas, à temperatura ambiente. A decomposição da solução é detectada pela mudança da coloração de amarelo pálido para rosa. A dose intravenosa deve ser administrada em 15 a 30 minutos e a infusão, protegida da luz.

Dietilestilbestrol

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

DES

Mecanismo de ação

É derivado estrogênico sintético não-esteroidal. Compete com compostos estrogênicos e androgênicos por ligações nas células tumorais e assim inibe o crescimento tumoral.

Indicações

Tratamento paliativo de carcinoma metastático de próstata inoperável e de carcinoma metastático de mama em mulheres na pós-menopausa.

Contra-indicações

Gravidez, hemorragia vaginal não identificada, câncer de mama exceto metastáticos em pacientes adequadamente selecionadas, neoplasias dependentes de estrogênio.

Precauções

Em pacientes com história de tromboembolismo, infarto do miocárdio, icterícia, tumor no fígado, hipertensão, insuficiências renal, hepática e cardíaca, depressão, retenção de fluidos. Aumenta o risco de carcinoma endometrial. Categoria de risco para a gestação X (FDA).

Reações adversas

> 10%

Edema periférico, aumento dos seios em homens e mulheres, mastodínia, anorexia, flatulência.

De 1% a 10%

Cefaléia, diminuição da libido (homens), aumento da libido (mulheres), vômito, diarréia.

< 1%

Amenorréia, alterações menstruais, tumor de mama, diminuição na tolerância à glicose, depressão, fraqueza, hipertensão, aumento de LDL-colesterol e triglicerídeos, aumento da suscetibilidade a infecções por Candida, infarto do miocárdio, náusea, rash, tromboembolismo, pancitopenia, trombocitopenia, porfiria, fotossensibilidade, hiperpigmentação, pancreatite, disfunção sexual, câncer vaginal, ovariano, renal e hepático, papilomatose.

Interações medicamentosas

Prolonga a ação do suxametônio. Os antidepressivos tricíclicos podem ter seus efeitos farmacológicos aumentados ou diminuídos e este efeito parece ser dose-dependente.

Farmacocinética

É bem absorvido por via oral, metabolizado no fígado por conjugação e oxidação com ácido sulfúrico e glicurônico. É excretado em urina, fezes e bile. Ocorre reabsorção devido à circulação êntero-hepática.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Câncer de próstata

Dose inicial: 1-3 mg/kg/dia ou 50 mg, 3 vezes ao dia. Dose máxima diária: 1g

Câncer de mama (pós-menopausa)

15 mg diariamente.

Via intravenosa

Câncer de próstata

500 mg no 1º dia; continuar com 1g/dia por 5 dias. Dose de manutenção: 250-500 mg, uma ou duas vezes por semana, ou substituir por terapia oral.

A infusão intravenosa pode ser preparada dissolvendo 500 mg de dietilestilbestrol em 250 mL de cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%. A solução deve ser administrada à velocidade de 1-2 mL/minuto durante os primeiros 10-15 minutos; depois ajustar a velocidade para ter toda a quantidade administrada em 1 hora.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Comprimidos revestidos: 1 mg, 5 mg, 100 mg

Solução injetável: 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Comprimidos revestidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 50 mg

Comprimido sulcado: 50 mg

Injetável: 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Existe como dipropionato e difosfato de dietilestilbestrol. O difosfato tem peso molecular de 428,3. O dipropionato tem peso molecular de 380,5.

 O dietilestilbestrol tem peso molecular de 268,4 e apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, livremente solúvel em álcool e éter. Os comprimidos e as soluções injetáveis devem ser protegidos de luz e devem ser estocados em temperatura controlada até 21ºC. Após diluição com cloreto de sódio 0,9% ou glicose 5%, a solução é estável por 5 dias em ambiente com temperatura controlada ( até 21ºC) e protegida da luz.

Doxorrubicina

Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia

Hidroxidaunomicina

Mecanismo de ação

É antibiótico citotóxico antraciclínico, isolado de culturas de Streptomyces peucetius, variedade caesius. Intercala-se na dupla hélice do DNA, formando complexo ternário com topoisomerase II e DNA. A estabilização do complexo de clivagem inibe nova ligação do DNA e provoca quebras na dupla hélice. Também inibe diretamente a topoisomerase II, interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. Essas ações fundamentam seu uso como antineoplásico.

A doxorrubicina lipossomal, que é um sistema alternativo de liberação da doxorrubicina, apresenta o mesmo mecanismo de ação. Lipossoma é uma vesícula microscópica composta de bicamada lipídica capaz de encapsular drogas ativas.

Indicações

Doxorrubicina convencional

Tratamento de leucemias linfoblástica aguda e mieloblástica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma, mieloma múltiplo, sarcomas de tecido mole, osteossarcomas, carcinomas de bexiga, mama, ovário, tireóide, estômago e pulmão de pequenas células, linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, sarcoma de Ewing e sarcoma de Kaposi na SIDA.

Outras indicações não aprovadas pelo FDA: carcinomas de cabeça e pescoço, endométrio, fígado, útero e próstata.

Doxorrubicina lipossomal

Tratamento de sarcoma de Kaposi associado a síndrome da imunodeficiência adquirida em pacientes que não responderam ou não toleraram o esquema quimioterápico anterior e no tratamento de carcinoma metastático de ovário em pacientes refratários à terapêutica com paclitaxel e derivados da platina.

Contra-indicações

Doxorrubicina convencional

Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes. Insuficiência cardíaca congestiva grave. Cardiomiopatia. Mielossupressão pré-existente. Pacientes que receberam tratamento prévio com doses cumulativas completas de doxorrubicina, idarrubicina e/ou daunorrubicina.

Doxorrubicina lipossomal

Hipersensibilidade a doxorrubicina convencional ou lipossomal ou seus componentes.

Precauções

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal

Devem ser administradas somente sob a vigilância de médico com experiência em quimioterapia oncológica. Mielossupressão severa pode ocorrer, razão pela qual recomenda-se a realização de hemogramas antes de iniciar a terapia e em intervalos periódicos durante o tratamento. É necessário acompanhar clinica e laboratorialmente os pacientes com reservas inadequadas de medula óssea, em conseqüência de tratamento anterior com agentes citotóxicos ou radioterapia.

Ajuste de dose é indicado em pacientes com função hepática ou renal prejudicada.

Mucosite pode ocorrer 5 a 10 dias após a administração, resultando em ulceração e que representa um sítio para infecção grave. A cardiotoxicidade poderá ocorrer tanto durante o tratamento, como meses ou anos após o término da terapia. O risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva é dependente da dose; com doses acima de 450 mg/m2 o risco aumenta. Este limite parece ser menor em pacientes que são submetidos à radioterapia do mediastino ou em uso concomitante com outros agentes potencialmente cardiotóxicos, tal como a ciclofosfamida. Recomenda-se monitoração periódica com ecocardiograma, eletrocardiogama e angiografia. Pacientes pediátricos apresentam risco maior de desenvolver cardiotoxicidade pós-tratamento. Pode haver coloração vermelha de urina por 1 ou 2 dias após a administração. A administração de vacina com vírus vivo em pacientes imunocomprometidos deve ser evitada. Pode induzir hiperuricemia secundária, devendo-se monitorar o nível de ácido úrico. Como é droga vesicante, evitar extravasamento, devido ao risco de ulceração ou necrose. Recomenda-se “lavar” a veia do paciente com soro antes e após a aplicação do medicamento. Caso ocorra extravasamento, aplicar gelo, imediatamente, na área afetada durante 30 a 60 minutos e depois a cada 15 minutos nas primeiras 24 horas (se possível). Pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA tratados com doxorrubicina lipossomal podem desenvolver erupções cutâneas na região palmar-plantar que determinam interrupção do tratamento. A segurança e a eficácia do tratamento com o sistema lipossomal em crianças ainda não foram estabelecidas. Doxorrubicina mostrou-se embriotóxica e teratogênica em animais de experimentação. Portanto, os benefícios para a paciente grávida deverão ser cuidadosamente avaliados face à toxicidade potencial para o feto. Recomenda-se a interrupção da amamentação durante o seu uso. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal

> 10%

Alopecia, náusea, vômito, mucosite, ulceração e necrose do cólon, anorexia, diarréia, estomatite, esofagite, coloração da urina, mielossupressão (60 a 80% dos pacientes desenvolvem leucopenia). A ocorrência de infecções oportunistas é freqüente, destacando-se candidíase, citomegalovirose, herpes simplex e pneumonia por Pneumocystis carinii. Em caso de extravazamento: inflamação, necrose, ulceração. Pode ser necessário debridamento.

Potencial emético (convencional):

20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)

Entre 20 e 60 mg: moderado (30 a 60%)

Mais de 60 mg: moderadamente alto (60 a 90%)

Potencial emético (lipossomal):

20 mg ou menos: moderadamente baixo (10 a 30%)

Entre 20 e 75 mg: moderado (30 a 60%)

Mais de 75 mg: moderadamente alto (49%)

De 1% a 10%

Toxicidade cardíaca, rubor facial, hiperpigmentação da matriz ungueal, estria eritematosa ao longo da veia (se administrado muito rápido) e hiperuricemia.

< 1%

Reações alérgicas, anafilaxia, calafrio, conjuntivite, febre e urticária,

eritrodisestesia palmar-plantar.

Interações medicamentosas

Doxorrubicina convencional e doxorrubicina lipossomal

Diminui os níveis plasmáticos de digoxina e fenitoína. Fenobarbital aumenta a sua eliminação. O uso concomitante com ciclosporina pode induzir convulsões ou coma e com cisplatina pode levar ao desenvolvimento de leucemia. Progesterona aumenta neutropenia e trombocitopenia induzidas por doxorrubicina. A radioterapia aumenta sua cardiotoxicidade. Paclitaxel administrado antes de doxorrubicina resulta em decréscimo de depuração desta. Seu metabolismo hepático é inibido por estreptozocina. Verapamil altera a distribuição do quimioterápico, aumentando a toxicidade celular. Agravamento de cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamida e acentuação de hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina têm sido relatados.

Farmacocinética

Doxorrubicina convencional

É pouco absorvida por via oral, razão pela qual é administrada intravenosamente. Apresenta taxa de ligação protéica de cerca de 70% e volume de distribuição de 20 a 30 L/kg. É distribuída rapidamente a fígado, baço, rim, pulmão, coração e no leite humano. Não atravessa a barreira hematoencefálica. Sofre biotransformação hepática, produzindo vários metabólitos, entre os quais um ativo, o doxorrubicinol. Desaparecimento plasmático segue o modelo trifásico com as meias-vidas de cerca de 12 minutos, 3,3 horas e 30 a 40 horas. Excretada, principalmente pela bile, 50% na forma integra e 23% como doxorrubicinol; menos de 10% da droga são eliminados pela urina, metade como metabólito.

Doxorrubicina lipossomal

A distribuição da doxorrubicina lipossomal é limitada, principalmente, ao volume do fluido vascular. É biotransformada tanto no fígado como no plasma, produzindo metabólitos ativos e inativos.

Parâmetros farmacocinéticos de doxorrubicina lipossomal em pacientes com sarcoma de Kaposi associado a SIDA

Parâmetros (unidades)                                                                   Doses

                                                                               10 mg/m2                              20 mg/m2

Pico plasmático

Concentração (microgramas/mL)                              4.12                                      8.34

Depuração plasmática (L/h/m2)                                 0.056                                    0.041

Volume de distribuição

Estado de platô (L/m2)                                               2.83                                      2.72

AUC (microgramas/mL×h)                                         277                                       590

Primeira fase

Meia-vida (h)                                                             4.7                                        5.2 

Segunda fase

Meia-vida(h)                                                            52.3                                      55

 

Prescrição / Cuidados de administração

Doxorrubicina convencional

Via intravenosa

As injeções intravenosas devem ser administradas durante 1 a 2 minutos.

Adultos:

60 a 75 mg/m2 em aplicação única a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m2/dia durante 2 a 3 dias, repetindo a cada 4 semanas ou 20 mg/m2 semanalmente.

Crianças:

35 a 75 mg/m2, em aplicação única, a cada 3 semanas ou 20 a 30 mg/m2 semanalmente ou 60 a 90 mg/m2, por infusão contínua, durante 96 horas, a cada 3 a 4 semanas.

Os ciclos são repetidos até a dose total máxima de 550 mg/m2 ou 450 mg/m2 em pacientes que foram submetidos previamente à radioterapia ou terapia com citostáticos.

A doxorrubicina também pode ser administrada pelas vias intraperitoneal e intra-arterial.

Ajuste de dose

Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal leve e moderada; na insuficiência grave, recomenda-se reduzir 25% da dose normal. É necessário ajuste de dose na insuficiência hepática, de acordo com o valor de bilirrubina:

Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose

Bilirrubina 3.1 a 5 mg/dL: administrar 25% da dose

Bilirrubina > 5 mg/dL: evitar o uso

 

Doxorrubicina lipossomal

Via intravenosa

Sarcoma de Kaposi na SIDA
Adultos:

20 mg/m2/dose durante 30 minutos a cada 3 semanas, enquanto o paciente responder de forma satisfatória e tolerar o tratamento.

Câncer de ovário
Adultos:

50 mg/m2/dose a cada 4 semanas (mínimo de 4 ciclos é recomendado).

Câncer de mama
Adultos:

20 a 80 mg/m2/dose (sob investigação)

Tumores sólidos
Adultos:

50 a 60 mg/m2/dose a cada 3 a 4 semanas (sob investigação)

Ajuste de dose

É necessário ajuste de dose na insuficiência hepática, de acordo com o valor de bilirrubina:

Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: administrar 50% da dose

Bilirrubina > 3 mg/dL: administrar 25% da dose

A sua administração deve ser por infusão intravenosa durante 30 minutos, sendo contra-indicado o seu uso em bolo e pelas vias intramuscular e subcutânea.

Esquemas de modificação de dosagem da doxorrubicina lipossomal

Dosagem na eritrodisestesia palmar-plantar

Grau de Toxicidade

 

Sintomas

 

Ajuste de dose

1

Eritema, edema ou descamação sem interferir com as atividades diárias

Administrar a próxima dose, a menos que já tenha ocorrido toxicidade de graus 3 ou 4; então adiar retratamento até 2 semanas e diminuir 25% da dose; depois retornar ao intervalo de dose original.

2

Eritema, descamação ou edema, interferindo, mas sem impedir as atividades físicas normais; ulcerações < 2 cm de diâmetro

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

3

Bolha, ulceração ou edema, interferindo com as atividades diárias; dificuldade de vestir roupas

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose original. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

4

Ocorrência de complicações infecciosas ou quando o paciente está acamado ou hospitalizado

Adiar até 2 semanas ou até regredir a toxicidade ao grau 1 ou 0. Diminuir 25% da dose e retornar ao intervalo de dose original. Se não ocorrer melhora em 2 semanas, a droga deve ser descontinuada.

 

Dosagem na toxicidade hematológica

Grau

Neutrófilos

Plaquetas

Modificação

1

1500-1900

75.000-150.000

Nenhuma

2

1000-1500

50.000-75.000

Nenhuma

3

500-999

25.000-50.000

Aguardar até que neutrófilos > 1000 ou plaquetas > 50.000, então reduzir 25% da dose

4

< 500

< 25.000

Aguardar até que neutrófilo > 1000 ou plaquetas > 50.000, então reduzir 50% da dose

 

Dosagem na estomatite

GGrau

Sintomas

Modificação

11

Úlcera, eritema ou irritação leve sem dor

Nenhuma

22

Eritema, edema ou úlcera dolorosa, sem impedimento da alimentação

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas para administrar a próxima dose

33

Eritema, edema ou úlcera dolorosa, com impossibilidade de alimentação

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 25% da dose

44

Necessidade de suporte parenteral ou enteral

Aguardar por 1 semana a melhora dos sintomas; reduzir 50% da dose

 

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Cloridrato de doxorrubicina convencional

Solução injetável: 2 mg/mL, 3,3 mg/mL, 5 mg/mL

Pó liofilizado para injeção: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg

Disponíveis no exterior:

Cloridrato de doxorrubicina convencional

Pó liofilizado para injetável: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg

Pó liofilizado para injetável (fórmula de dissolução rápida):10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg

Injeção: 2 mg/mL

Cloridrato de doxorrubicina lipossomal

Injetável: 2 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Doxorrubicina convencional

O cloridrato de doxorrubicina apresenta-se como pó cristalino, higroscópico e com coloração vermelha alaranjada. Seu peso molecular é de 580. Solúvel em água, cloreto de sódio 0,9% e metanol e praticamente insolúvel em clorofórmio, éter e outros solventes orgânicos. Solução em água a 0,5% apresenta pH entre 4.0 e 5.5. Deve ser armazenado em recipientes herméticos e protegido da luz. É irritante, devendo-se evitar contato com a pele e mucosas.

Apresenta-se como pó liofilizado para injeção. Deve ser mantido à temperatura ambiente, enquanto que a solução sem conservante deve ser armazenada sob refrigeração; as duas apresentações disponíveis no comércio devem ser conservadas ao abrigo da luz.

Os frascos com 10, 20, 50 e 150 mg devem ser reconstituídos com 5, 10, 25 e 75 mL respectivamente de água para injetável ou cloreto de sódio 0,9%. A reconstituição deve ser realizada em condições assépticas até a obtenção de uma solução de 2 mg/mL perfeitamente límpida. Água para injetável bacteriostática não deve ser utilizada devido à incompatibilidade entre os componentes da fórmula e o álcool benzílico. A solução reconstituída é estável por 7 dias à temperatura ambiente e 15 dias sob refrigeração quando protegida da luz. Diluída em soro glicosado 5% ou cloreto de sódio 0,9% (geralmente em 50 a 100 mL) é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 48 horas sob refrigeração e ao abrigo da luz. Recomenda-se descartar a porção não utilizada das soluções sem conservante. Sua estabilidade em solução é pH dependente, sendo instável em pH menor que 3 e maior que 7. Deve-se evitar o uso de agulhas de alumínio, pois pode ocorrer mudança de coloração e precipitação da solução. É incompatível em solução com aminofilina, cefalotina, dexametasona, diazepam, fluoruracila, furosemida, heparina e hidrocortisona. No infusor em Y é incompatível com alopurinol, anfotericina B (complexo com sulfato de colesterila), cefepima, fluoruracila, furosemida, ganciclovir, heparina e propofol.

Doxorrubicina lipossomal

A solução injetável intacta deve ser mantida sob refrigeração. Seu aspecto é de uma dispersão lipossomal vermelha. A dose apropriada (até o máximo de 90 mg) deve ser diluída em 250 mL de soro glicosado 5%, sendo estável por 24 horas sob refrigeração. É contra-indicado o uso de filtro no catéter venoso durante a sua administração. No infusor em Y, as seguintes incompatibilidades foram relatadas: anfotericina B (convencional e complexo com sulfato de colesterila), cloridrato de buprenorfina, cefoperazona sódica, ceftazidima, docetaxel, cloridrato de hidroxizina, manitol, cloridrato de meperidina, cloridrato de metoclopramida, cloridrato de mitoxantrona, sulfato de morfina, ofloxacino, paclitaxel, piperacilina sódica+tazobactam sódico, cloridrato de prometazina e bicarbonato de sódio.

Etoposido

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

EPEG; Epipodofilotoxina

Mecanismo de ação

É derivado semi-sintético da podofilotoxina, extraída da mandrágora. Inibe a mitose e as células durante a prófase. Forma complexo ternário com topoisomerase II e DNA, o qual determina quebras da dupla hélice de DNA. Ao inibir topoisomerase - enzima que repara os filamentos quebrados de DNA – leva a acúmulo de quebras do DNA e morte celular. As células nas fases S e G2 do ciclo celular são mais sensíveis a esta ação.

Indicações

Tratamento de câncer de pulmão de pequenas células, carcinoma testicular leucemia aguda não linfocítica, linfoma maligno, câncer de mama, câncer de ovário e sarcoma de Kaposi. É habiatualmente associado a outros antineoplásicos.

Usos não aprovados pelo FDA, mas com eficácia comprovada: câncer adrenocortical; transplante de medula óssea; meduloblastoma e tumores embrionários; tumor de células germinativas; coriocarcinoma; câncer de esôfago avançado; sarcoma de Edwing; câncer gástrico; neoplasia trofoblastica gestacional; carcinoma hepatocelular; doença de Hodgking; síndrome hipereosinofílica refratária; sarcoma de Kaposi; histiocitose de células de Langerhans; leucemia mielóide aguda; leucemia linfocítica crônica; linfoma não-Hodgkin; mieloma múltiplo; neuroblastoma; sarcoma osteogênico; retinoblastoma; timoma; câncer de tireóide; garnulomatose de Wegener; tumor de Wilms.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Administração intratecal.

Precauções

Infundir durante 30 a 60 minutos para reduzir o risco de hipotensão. Pode ocorrer anafilaxia após administração intravenosa. Mielossupressão dependente de dose induz infecção ou sangramentos. É preciso monitorar células sangüíneas. Reajustar doses em insuficiências hepática e renal. Fator de risco gestacional D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Alopecia reversível; diarréia, náusea e vômitos (10 a 30%); mucosite; anorexia; mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia).

De 1% a 10%

Hipotensão relacionada ao tempo de infusão da droga, fadiga, estomatite, dor abdominal e disfunção hepática.

< 1%

Irritação local; taquicardia, tromboflebite; hepatite tóxica, rubor ou broncoespasmo, neuropatia periférica.

O uso prolongado associa-se à ocorrência de leucemia mielóide aguda, secundária à translocação do cromossoma 11 (11q23), o que pode ocorrer 1 a 3 anos após o tratamento.

Interações medicamentosas

Aumento da toxicidade: varfarina, metotrexato, antagonistas do cálcio, ciclosporina, carmustina.

Farmacocinética

Tem biodisponibilidade oral (cápsulas) de 50%. Em doses acima de 200 mg, a biodisponibilidade fica marcadamente reduzida. Na forma de fosfato, a biodisponibilidade oral varia de 35,5% a 111,8%, não sendo afetada pela dose.

A resposta inicial para câncer de pulmão ocorre em 2 e 4 semanas, após administração intravenosa e oral, respectivamente. Após administração oral o pico plasmático ocorre em 1,33 hora. Liga-se em 97% às proteínas plasmáticas. Distribui-se pouco (< 10%) ao líquido cefalorraquidiano. A meia vida de distribuição é de 1,5 horas e o volume de distribuição é de 7 a 17 litros/m2. Não se conhece a secreção no leite materno. É metabolizado pelo fígado. A depuração renal é de 7 a 10 mL/minuto/m2. Em 24 horas, tem excreção renal de 42 a 67%, sendo menos de 50% excretado como droga não modificada. Menos de 6% são excretados pela bile e de 0 a 16% são excretados pelas fezes. A meia vida de eliminação é de 4 a 11 horas em adultos e de 3,37 a 5,8 horas em crianças.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

50 mg/m2/dia, uma vez ao dia se a dose for £ 400 mg e divididos se for maior que 400 mg; 100 a 300 mg/m2 /dia, por 5 dias, a cada 3 semanas; 200-400 mg/m2/dia por 1 a 2 dias, a cada 3 a 4 semanas (após 100 a 200 mg/m2 por via intravenosa no 1° dia do ciclo).

Câncer de pulmão de pequenas células

50 mg, uma vez ao dia, se tolerado.

Câncer testicular

50 a 100 mg/m2/dia, nos dias 1 a 5 ou 100 mg/m2/dia, nos dias 1, 3 e 5.

Via intravenosa

Adultos

50 a 100 mg/m2, por 3 a 5 dias, a cada 3 a 4 semanas.

Câncer de pulmão de pequenas células
Adultos

35 mg/m2/dia, por 4 dias ou 50 mg/m2/dia, por 5 dias, a cada 3 ou 4 semanas. Administrar em uma vez se dose total £ 400 mg/dia ou fracionar se a dose for superior a 400 mg/dia.

Câncer testicular
Adultos

100 mg/m2, 3 doses em dias alternados, a cada 3 a 4 semanas.

Crianças:

60 a 120 mg/m2/dia, por 3 a 5 dias, a cada 3 a 6 semanas.

Leucemia mielóide aguda
Crianças:

Indução: 150 mg/m2/dia, por 2 a 3 dias, em 2 a 3 ciclos.

Consolidação: 250 mg/m2/dia, por 3 dias, em 2 a 5 ciclos.

Tumor de cérebro
Crianças:

150 mg/m2/dia, nos dias 2 e 3 do tratamento em curso.

Neuroblastoma
Crianças:

100 mg/m2/dia, durante uma hora, nos dias 1-5 do ciclo, a cada 4 semanas.

Ajuste de dose

DCE entre 10-50 mL/min: 75% da dose usual

DCE< 10 mL/min: 50% da dose usual

Bilirrubina de 3-5 mg/dL ou transaminases > 180 unidades: 75 % da dose usual

Bilirrubina de 1,5 a 3 mg/dL ou transaminases de 60-180 unidades: 50% da dose

Bilirrubina > 5 mg/dL: não administrar.

 

Diluir com glicose 5% ou solução fisiológica até a concentração final de 0,2 a 0,4 mg/mL. Concentrações maiores que 0,6 mg/mL são muito instáveis, portanto devem ser preparadas imediatamente antes do uso. Infundir durante 30 a 60 minutos para minimizar a ocorrência de hipotensão. Na forma de fosfato, não ocorre hipotensão, mesmo com injeção rápida.

Para administar altas doses (>1g/dose), diluir até concentrações de 1mg/mL, administrando por bomba de duas vias. Filtro de 0,22 micron pode ser usado na linha de infusão devido ao risco de precipitação.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Cápsulas: 50 mg, 100 mg

Solução injetável: 20 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 100 mg

Disponíveis no Exterior

Cápsulas: 50 mg, 100 mg

Injetável: 20 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 100 mg

Aspectos farmacêuticos

Ocorre como pó cristalino de branco a amarelo amarronzado, pouco solúvel em água (0,03 mg/mL) e levemente solúvel em álcool (0,76 mg/mL). A miscibilidade com a água é aumentada com a presença de solventes orgânicos. A forma fosfato ocorre como pó branco cristalino e livremente solúvel em água (excedendo 100 mg/mL) e levemente solúvel em álcool. Armazenar em recipientes protegidos de ar e luz. A solução concentrada é estéril e contém: álcool anidro, álcool benzílico, ácido cítrico, polietilenoglicol 300 e polissorbato 80, apresentando pH de 3 a 4. O liofilizado para uso injetável de etoposida fosfato contém: citrato de sódio e dextran 40; após a reconstituição, a solução com 1 mg/mL apresenta pH 2,9.

Estabilidade a 25 ° C

Solução

Concentração (mg/mL)

Estabilidade (horas)

Vidro

PVC

Glicose 5%

0,1

96

96

0,2

96

96

0,4

24

24

0,6

8

8

1

2

2

2

0,5

1

Solução fisiológica

0,1

96

96

0,2

96

96

0,4

24

24

0,6

8

8

1

2

2

2

0,5

1

Ringer com Lactato

0,2

8

-

0,4

8

-

Manitol 10%

0,2

8

-

0,4

8

-

 

As soluções em concentrações maiores que 1 mg/mL são supersaturadas e podem precipitar (flóculos ou grânulos brancos).

Incompatibilidades em dispositivo Y: filgrastima, cefepima, idarrubicina.

Embora demonstre estabilidade com determinadas drogas, como citarabina, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, fluorouracil, ifosfamida, ondansetrona, doxorrubicina, fludarabina, gencitabina, paclitaxel, teniposida, mesna e vinorelbina, deve-se observar que o produto comercial e as concentrações utilizadas podem interferir na estabilidade das soluções.

Inativação: quando ocorrer extravasamento das soluções no ambiente usar hipoclorito de sódio 5% (limpeza da capela de fluxo laminar) ou permanganato de potássio 1%.

Fludarabina

Camilla Djenne Buarque Müller

Sinonímia

2-F-ara-AMP; Fludarabineb Monofosfato; 2-Fluoro-ara-AMP

Mecanismo de ação

É antimetabólito análogo de purinas. É rapidamente desfosforilada por fosfatases séricas a 2-fluor-ara-A e depois é fosforilada intracelularmente e convertida a forma trifosfato ativa, 2-fluor-ara-ATP, inibidor competitivo da síntese de DNA (inibe a síntese de purinas e sua incorporação no DNA) por inibir as enzimas DNA polimerase, ribonucleotídeo redutase e adenosilmetionina transferase. Relatos demonstram maior atividade contra células T em comparação a células B.

Indicações

Leucemia linfocítica crônica (células B), linfomas não-Hodgkin, linfoma macroglobulinêmico, leucemia prolinfocítica ou variações prolinfoctóides da leucemia linfocítica crônica, micoses fungóides; leucemia das células cabeludas e doença de Hodgkin.

Contra-Indicações

Hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente da formulação

Precauções

Não exceder a dose recomendada, pois pode ocorrer severa neurotoxicidade. Doses quatro vezes maiores que a recomendada foram associadas com cegueira, coma e morte. Similar toxicidade ocorreu em alguns pacientes que ingeriram a dose recomendada. Observar rigorosamente sinais de toxicidade hematológica e não hematológica. Monitorar o perfil hematológico do paciente (particularmente neutrófilos e plaquetas) para determinar o grau de supressão da medula óssea. É recomendado avaliar periodicamente a contagem de células sangüíneas periféricas para detectar anemia, trombocitopenia e neutropenia. Usar com cuidado em pacientes com insuficiência renal, distúrbios hematológicos pré-existentes (particularmente granulocitopenia), distúrbios do sistema nervoso central pré-existentes (epilepsia), hiperreflexia de tendões profundos, neuropatia periférica, febre ou algum tipo de infecção. Tomar cuidado com pacientes que correm o risco de desenvolver a síndrome de lise do tumor, pois fludaramina pode induzir esta resposta antes da primeira semana de tratamento. Evitar a administração concomitante de pentostatina. Categoria de risco para gestação D (FDA). Pode causar danos fetais quando administradas a mulheres grávidas. Decidir entre continuar a amamentação ou a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Reações adversas

> 10%

Mielosupressão (trombocitopenia, neutropenia e anemia), febre, calafrios, sonolência e/ou fatiga, dores, náusea, vômitos, diarréia, estomatite, edema, fraqueza, tosse, pneumonia, dispnéia, infiltração do interstício pulmonar, fraqueza muscular, elevação dos níveis das enzimas hepáticas e infecções.

De 1% a 10%

Anorexia, parestesia, agitação, confusão, coma, paralisia, malestar, espasmos, infecção urinária, hemorragia do trato gastrintestinal, mialgia, dor de cabeça, falência congestiva cardíaca, alopecia, infecção do trato respiratório superior e rash cutâneo.

< 1%

Anemia hemolítica autoimune, angina, insuficiência cardíaca, arritmia, taquicardia supraventricular, infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, flebite, diaforese, ataque isquêmico transitório, aneurisma, acidente cerebrovascular, prurido, seborréia, esofagite, mucosite, falência hepática, colelitíase, perda de audição, hematúria, disúria, constipação, disfagia, falência renal, proteinúria, osteoporose, artralgia, distúrbios do sono, depressão, síndrome cerebelar, sinusite, faringite, pneumonite, epistaxe, hipóxia, bronquite, hemoptise, anafilaxia, hemorragia, hiperglicemia, desidratação, gosto metálico, aumento da creatinina sérica, severa neurotoxicidade caracterizada por defeitos visuais, parestesia, fraqueza e vertigem que progridem para cegueira cortical, confusão, paralisia espástica e coma, desmielinização do sistema nervoso central, neuropatia periférica, paralisia dos extensores das mãos e dos dedos (1 caso), neutropenia autoimune (1 caso), trombocitopenia autoimune (2 casos), síndrome da lise do tumor que inclui hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalemia, acidose metabólica, hipercalemia, hematúria, cristalúria e falência renal, linfopenia, vertigem, eosinofilia (2 casos), leucoencefalite (2 casos), mielofibrose (1 caso), síndrome hemofagocítica (1 caso), síndrome de Evan’s (1 caso), meningite criptococcal (1 caso).

Interações medicamentosas

A administração de citarabina antes ou durante a administração de fludarabina leva a inibição do efeito antineoplásico da fludarabina devido à diminuição de formação do metabólito ativo F-ara-ATP. Administrando fludarabina antes de citarabina, pode ocorrer ativação de citarabina. Vacinação em pacientes imunossuprimidos por agentes quimioterápicos tem resultado em severa e fatal infecção. O uso concomitante de pentostatina e fludarabina pode causar severa toxicidade pulmonar.

Farmacocinética

Após administração intravenosa, é rapidamente convertida em seu metabólito ativo 2-fluoro-ara-A e em 2-fluoro-adenina-5-trifosfato, em poucos minutos. A concentração máxima após 1 dia é de 0,57 microgramas/mL e de 0,54 microgramas/mL após 5 dias. Distribui-se extensamente. O volume de distribuição é de 98 L/m2. A meia vida do metabólito é de aproximadamente 10 horas. Cerca de 23% do metabólito são excretados em forma inalterada na urina. A depuração total do corpo é inversamente proporcional ao nível sérico de creatinina, sugerindo excreção renal.

Prescrição/cuidados de administração

Monitorar a função renal para evitar qualquer problema de toxicidade por falha na excreção renal. Realizar acompanhamento hematológico para avaliar a dose.

Via intravenosa

Leucemia linfocítica crônica
Adultos:

25mg/m2/dia, administrados durante 30 minutos, por 5 dias, repetindo o ciclo após 28 dias.

Linfoma não-Hodgkin
Adultos:

20 mg/m2, em njeção em bolo, seguidos por 30 mg/m2/dia, durante 48 horas.

Leucemia aguda
Crianças:

10 mg/m2, em injeção em bolo, seguidos de infusão contínua de 30,5 mg/m2/dia durante 5 dias.

Tumores sólidos
Crianças:

9 mg/m2, em injeção em bolo, seguidos de 27 mg/m2/dia, em infusão contínua, durante 5 dias.

Formas farmacêuticas

Disponível no Brasil:

Fosfato de fludarabina:

Pó liofilizado para injetável: 50 mg

Disponível no exterior:

Fosfato de fludarabina:

Pó liofilizado para injetável: 50 mg

Aspectos farmacêuticos

Fludarabina tem peso molecular de 365,2.

A estabilidade do fosfato de fludarabina em solução aquosa à temperatura ambiente é de 16 dias, sendo porém recomendado o uso em 8 horas, visto que a estabilidade microbiológica não é garantida. O pH ótimo é 7,6, porém fludarabina é estável em soluções aquosas de pH 4,5-8,0. A droga é compatível com solução aquosa de dextrose a 5% padrão USP e solução de cloreto de sódio 0,9% padrão USP. É incompatível com aciclovir sódico, anfotericina B, cloridrato de clorpromazina, cloridrato de daunorrubacina, ganciclovir sódico, cloridrato de hidroxizina e cloreto de potássio.

Fluoruracila

Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia

5 Fluorouracil; 5-FU

Mecanismo de ação

É agente antimetabólito, análogo das pirimidinas, específico da fase S do ciclo celular. Requer conversão enzimática ao metabólito 5-monofosfato nucleotídeo que inibe a enzima timidilato sintetase. A interação entre o metabólito e a timidilato sintetase bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, ocasionando depleção de desoxitimidina trifosfato, precursor necessário à síntese de DNA. Além disso, é incorporado diretamente em cadeias de DNA e RNA, perturbando suas funções. Como resultado, ocorre morte celular, especialmente de células que proliferam mais rapidamente.

Indicações

Carcinoma colo-retal, gástrico, pancreático e de mama, em pacientes considerados incuráveis por cirurgia ou outros tratamentos. Carcinoma prostático, de bexiga, do epitélio ovariano, cervical, endometrial, anal, esofágico. Tumores metastáticos de carcinoma de pele, hepáticos, de cabeça e pescoço e hepatoblastoma. Carcinoma adrenocortical, vulvar, peniano, tumores carcinóides gastrintestinais e neuroendócrinos em terapia combinada. Na forma tópica o fármaco é indicado para tratamento de condições pré-cancerosas da pele (incluindo múltiplas ceratoses actínicas, queilite actínica, radiodermatite, doença de Bowen, leucoplasia da mucosa e eritoplasia de Queyrat) e carcinoma de célula basal não sensível a outros tratamentos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, depressão da medula óssea, infecções potencialmente graves. A forma tópica é contra-indicada para mulheres grávidas ou que pretendam engravidar.

Precauções

Hospitalização é necessária no início do tratamento em função das possíveis e graves reações tóxicas. Suspende-se tratamento caso ocorram sinais de toxicidade. Pode induzir espasmos coronarianos com episódios de angina.  Podem elevar fosfatase alcalina, transaminases séricas, bilirrubina sérica e desidrogenase lática. Extrema cautela é necessária em presença de herpes zoster (risco de ocorrer agravamento), disfunções hepática e/ou renal, infecção. Redução da dose é recomendada em pacientes que apresentaram toxicidade prévia com agentes alquilantes ou radioterapia pélvica. Considerar risco-benefício na presença de dermatoses como cloasma e rosácea quando do uso da forma tópica. O fármaco pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, pois é teratogênico e mutagênico em estudos animais. Não há estudos bem controlados em humanos. Evitar uso na gravidez, especialmente no primeiro trimestre, a menos que os potenciais benefícios suplantem os riscos. Não há informação disponível sobre excreção no leite materno. Categoria de risco gestacional X para a forma tópica e D para as demais formas farmacêuticas (FDA). A segurança e a eficácia em pediatria ainda não foram estabelecidas.

Reações adversas

A toxicidade depende de doses e via utilizada.

> 10%

Dermatite, rash maculopapular, alopecia, náusea, vômitos, anorexia, estomatite, esofagite, faringite, diarréia, granulocitopenia, trombocitopenia, estomatite ulcerativa. 

De 1% a 10%

Pele seca, ulceração gastrintestinal, bradicardia, edema periférico, cefaléia, dor abdominal, manifestações hemorrágicas maiores, trombocitopenia, dor no local da injeção.

<1%

Dor no peito, hipotensão, alterações semelhantes à isquemia cardíaca, com possibilidade de anormalidades das enzimas cardíacas, ataxia cerebelar, sonolência, cefaléia, hiperpigmentação de face, mãos e veias usadas na infusão, fotossensibilidade à radiação UV, eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome pé-mão), coagulopatia, hepatotoxicidade, conjuntivite, lacrimejamento excessivo, nistagmo, distúrbios visuais, pneumopatia. 

Interações medicamentosas

Aumento do efeito do fármaco: leucovorina, folinato cálcico, metronidazol, interferon alfa-2b.

Aumento de toxicidade do fármaco: alopurinol, cimetidina, folinato cálcico, diuréticos tiazídicos, levamizol, tamoxifeno.

Diminuição do efeito de: vacinas com vírus mortos

Aumento do efeito de: vacinas com vírus vivos, anticoagulantes (especialmente cumarínicos)

Farmacocinética

A absorção por via oral é errática, com biodisponibilidade variando entre 0 e 80%. Por via tópica, a absorção sistêmica é mínima (6%), com início de ação em 2 a 3 dias. Após administração intravenosa, é distribuído nos tecidos e fluidos extracelulares, incluindo tecidos neoplásicos, mucosa intestinal, medula óssea, fígado, cérebro. Atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. O volume de distribuição é de 0,12 L/kg. A biotransformação é rápida (uma hora) nos tecidos, produzindo os metabólitos 5-monofosfato de fluorouridina e monofosfato de floxuridina. A meia-vida plasmática é de 8 a 14 minutos. A eliminação se dá principalmente por via respiratória (aproximadamente 90% como dióxido de carbono em 8 a 12 horas) e em menor proporção por via renal dentro de 6 horas (aproximadamente de 7 a 20% na forma inalterada, sendo 90% na primeira hora).

Prescrição / Cuidados de administração

Na administração por via intravenosa não é necessária diluição. Deve-se ter cuidado para evitar o extravazamento. O fármaco pode ser administrado por infusão arterial hepática ou através da veia porta. A administração por via tópica pode ocasionar reações na pele normal adjacente. Deve-se evitar exposição prolongada à radiação UV, pois podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Lavar as mãos imediatamente após a aplicação. Aplicar com cuidado perto dos olhos, nariz e boca. Usar gaze porosa.

Via intra-arterial

Tumor hepático

Infusão contínua de 800 a 1200 mg/m2/dia, nos dias 1 a 4, seguidos de 600 mg/m2/dia, nos dias 5 a 21.

Carcinoma hepático e metástases hepáticas

10 a 30 mg/kg/dia, seguidos de 15 mg/kg/semana como terapia de manutenção.

Via oral

Reincidência de câncer de boca, mucosa oral e palato mole

1 g como enxaguante bucal durante 10 dias, repetido por 2 a 10 cursos.

Carcinoma colo-retal

20 mg/kg/dia, por 5 dias, repetido por 5 semanas.

Hepatoma

15 mg/kg/semana

Via intravenosa

Carcinomas colo-retal, gástrico, pancreático, de mama, prostático, de bexiga, de epitélio ovariano

12 mg/kg/dia, por 4 dias, seguidos de 6 mg/kg/dia, nos dias 6, 8, 10 e 12, caso não haja sinal de toxicidade. A dose total diária não deve exceder 800 mg. Não administrar nos dias 5, 7, 9 e 11. Interromper no dia 12.

Esquema para pacientes com estado nutricional precário, história de altas doses de irradiação pélvica, uso prévio de agentes alquilantes, metástases envolvendo a medula óssea, disfunção hepática ou renal

6 mg/kg/dia, por 3 dias, seguidos de 3 mg/kg/dia, nos dias 5, 7 e 9 e 11, caso não haja sinal de toxicidade. A dose total diária não deve exceder 400 mg. Não administrar nos dias 4, 6 e 8.

Via cutânea

Ceratose actínica

Após higienização local, aplicar o creme ou solução sobre as lesões, 1 a duas vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado até que a resposta inflamatória atinja os estágios de erosão, necrose e ulceração. A duração usual do tratamento é de 2 a 6 semanas. Aumento da freqüência de aplicação e prolongamento do tratamento podem ser requeridos em outras áreas que não cabeça e pescoço.

Carcinoma de célula basal

Apenas creme ou solução a 5% são recomendados. Aplicar na área afetada, duas vezes ao dia. O tratamento deve ser continuado por 3 a 6 semanas, mas pode ser requerido por 10 a 12 semanas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Cápsula: 250 mg

Creme dermatológico

Solução injetável: 10 mg/mL, 25mg/mL, 50 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Cápsula: 250 mg

Creme: 10 mg/g, 50 mg/g

Solução tópica: 10 mg/mL, 20 mg/mL, 50 mg/mL

Injetável: 25 mg/mL, 50 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, praticamente inodoro. Pouco solúvel em água, muito pouco solúvel em álcool, praticamente insolúvel em clorofórmio e éter. A solução a 1% em água tem pH entre 4.5 e 5.0. O peso molecular é de aproximadamente 130.1. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz. É irritante, devendo-se evitar contato com pele e mucosas. Diluição em soro glicosado a 5% e cloreto de sódio a 0,9% é estável por 72 horas. Incompatibilidades: citarabina, droperidol, metoclopramida, filgrastima, diazepam, doxorrubicina, sulfato de morfina, cloridrato de ondansetrona, leucovorina. Compatibilidades: aztreonam, gliconato de cálcio, cefalotina, vincristina, cloreto de potássio, metotrexato, carboplastina, sulfato de bleomicina, ciclofosfamida, etoposida, floxuridina, sulfato de magnésio.

Goserrelina

Aline Matias de Freitas

Sinonímia

Análogo do hormônio liberador de gonadotrofinas

Mecanismo de ação

É decapeptídeo sintético, análogo de longa ação do hormônio liberador de gonadotrofinas (LHRH ou GnRH). Os efeitos na glândula pituitária são dependentes da duração da administração. Após administração aguda, há estimulação da liberação de hormônio luteinizante (LH) e hormônio foliculoestimulante (FSH) pela pituitária. Em pacientes com câncer prostático avançado, este aumento inicial de LH é associado a elevação passageira de testosterona, a qual pode induzir crescimento do tumor. Durante a administração crônica, a supressão da pituitária reduz níveis dos hormônios sexuais esteroidais. O análogo sintético liga-se a receptores de GnRH em gonadotrofos ativados, estimulando fosfolipase e aumentando a concentração intracelular de cálcio, o que leva a aumento de síntese dos hormônios gonadotróficos. Isso provoca mecanismo de feedback central, marcadamente inibindo a secreção de hormônios hipofisários, com inibição da síntese de esteróides sexuais nas gônadas – “castração médica”. A redução de testosterona plasmática nos homens resulta da diminuição nos níveis de LH. Com o tratamento continuado, a concentração de progesterona é reduzida drasticamente e os níveis de estradiol são similares àqueles vistos em mulheres ooforectomizadas ou no período pós-menopausa. A ovulação é suprimida durante a terapia, geralmente retornando dentro de 48 a 80 dias após a administração da última injeção de depósito. A ação em tumores sensíveis aos níveis circulantes de esteróides sexuais provém dessa redução que influencia crescimento e vascularização tumorais.

Indicações

Tratamento paliativo de câncer de próstata (com flutamida), de carcinoma de mama avançado, antes e durante a menopausa, de leiomiomas uterinos. Tratamento de endometriose. Tratamento de porfiria intermitente aguda.

Contra-indicações

Gestantes, nutrizes e mulheres com hemorragia vaginal não diagnosticada. O implante de 10,8 mg não é indicado para mulheres. Hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou a outro componente da formulação.

Precauções

História de tratamento anterior que resultou em perda de densidade mineral óssea ou pacientes com fatores de risco aumentados para esta perda. Inicialmente, goserrelina pode aumentar dor óssea, aumentar níveis de testosterona e piorar os sintomas do câncer de próstata. Há casos isolados de compressão de medula espinal e obstrução da uretra. Deve-se monitorar níveis de testosterona em pacientes obesos não-responsivos à terapia. Deve-se usar contracepção não-hormonal efetiva, durante a terapia e por 12 semanas após sua suspensão.

Segurança e eficácia em crianças até 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Não se sabe se é excretada pelo leite materno. Fator de risco na gravidez X (FDA).

Reações adversas

Pode ocorrer a piora clínica durante as primeiras semanas de terapia, geralmente manifesta por aumento de dor óssea e dificuldade para urinar, fogachos, irritação local e fraqueza; estes sintomas diminuirão, porém os pacientes devem ser informados sobre os mesmos.

> 10%

Ginecomastia, sintomas pós-menopausa (fogachos, secura e atrofia vaginais), diminuição de densidade óssea, disfunção sexual, perda da libido, impotência, diminuição da ereção.

De 1% a 10%

Edema, cefaléia, compressão da medula espinal, letargia, vertigem, insônia, erupção cutânea, náuseas e vômitos, anorexia, diarréia, ganho de peso, perda de pequena quantidade de sangue através da vagina, aumento da mama, diaforese.

< 1%

Hipotensão ou hipertensão, osteoporose.

Interações medicamentosas

Nenhum estudo formal de interação medicamentosa foi realizado.

Farmacocinética

A farmacocinética é determinada pela liberação da forma de depósito (implante). Após inserção subcutânea, o implante de 3,6 mg libera taxas lentamente nos primeiros 8 dias, havendo liberação mais rápida e contínua no restante dos 28 dias de duração. A concentração sérica máxima se dá em 12 a 15 dias (para homens) e 8 a 22 dias (para mulheres). A administração a cada 28 dias resulta em nível de testosterona similar ao visto em homens castrados cirurgicamente. Para o implante de 10,8 mg, o pico é de aproximadamente 8 nanogramas/mL nas primeiras 24 horas e então declina rapidamente até o 4º dia. Depois disso, a concentração média permanece relativamente estável até o fim do período de tratamento. O volume aparente de distribuição é de 44,1 e 20,3 litros para homens e mulheres, respectivamente. A ligação a proteínas plasmáticas é baixa (27%).

Metaboliza-se no fígado e excreta-se na urina (> 90%), 20% em forma não modificada. A meia-vida é de 2 a 4 horas, aumentando quando há prejuízo da função renal. A depuração corporal total é significantemente maior nas mulheres em comparação com os homens.

Prescrição / Cuidados de administração

Via subcutânea

Câncer de mama

Injeção de depósito de 3,6 mg, a cada 28 dias.

Endometriose

Injeção de depósito de 3,6 mg, a cada 28 dias. A duração de tratamento é de 6 meses; se o tratamento continuar além destes 6 meses, deve-se considerar o monitoramento da densidade mineral óssea.

Câncer de próstata

Injeção de depósito de 3,6 mg, a cada 28 dias. Alternativamente, pode ser usado implante de 10,8 mg, administrado a cada 12 semanas. Para o tratamento do estágio T2b-T4 (estágio B2-C) de câncer prostático, é recomendado implante de 3,6 mg e, após 28 dias, implante de 10,8 mg. Este regime deve ser dado 8 semanas antes da radioterapia, em combinação com flutamida. A terapia deve continuar durante a radioterapia. Alternativamente, 2 implantes de 3,6 mg podem ser colocados, a cada 28 dias, antes da radioterapia e 2 outros durante a radioterapia.

Leiomioma uterino

Implante de 3,6 mg, a cada 28 dias.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Acetato de goserrelina:

Implante: 3,6 mg, 10,8 mg

Disponíveis no exterior:

Acetato de goserrelina:

Implante: 3,6 mg, 10,8 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó branco-sujo. Livremente solúvel em ácido acético glacial. Solúvel em água, ácido clorídrico 0,1M, hidróxido de sódio 0,1M, dimetilformamida e dimetil-sulfóxido. É praticamente insolúvel em acetona, clorofórmio e éter.

Está disperso em matriz de ácidos lático e glicólico (copolímero), estando disponível em cilindro branco a creme de 1mm de diâmetro, estéril, biodegradável e biocompatível. Tem valor de pKa 6,2. Deve ser estocado à temperatura ambiente, não excedendo 25ºC. Não é citotóxico, podendo ser preparado da mesma maneira que outros materiais injetáveis.

Interferona alfa

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Mecanismo de ação

Interferon alfa-2a é uma proteína produzida pela técnica de DNA recombinante e purificada por cromatografia, similar ao interferon alfa-2b, pois ambos são clones puros de uma única subespécie de interferon, diferindo apenas na seqüência de dois aminoácidos. Outros interferons alfa são o alfa n-1(interferon linfoblastóide humano), alfa n-3 (interferon leucócito humano) e alfacon 1 (interferon consenso). Embora haja especulações sobre diferenças relativas à eficácia (relacionadas aos subtipos e técnicas de purificação), não existem dados confirmatórios que indiquem diferença significativa na ação dos interferons alfa, bem como em sua eficácia clínica para qualquer indicação. Possuem atividade antitumoral, antiviral e imunomoduladora. Inibem a replicação viral em células infectadas, suprimem a proliferação celular, aumentam a atividade fagocítica dos macrófagos, induzem numerosas enzimas celulares, aumentam a citotoxicidade celular anticorpo-dependente dos leucócitos polimorfonucleares, interferem na regulação gênica. Para exercer suas atividades, ligam-se a receptores na superfície celular.

Indicações

Interferon alfa 2a

Hepatite C. Sarcoma de Kaposi. Leucemia mielóide crônica. Leucemia de Hairy cells. Melanoma. Carcinoma renal. Doença de Behcet. Tumor carcinóide.

Interferon alfa 2b

Hepatite B. Hepatite C crônica. Condiloma acuminado. Sarcoma de Kaposi. Leucemia de Hairy cells. Linfoma folicular ou linfoma folicular não-Hodgkin. Melanoma. Síndrome hipereosinofílica. Neoplasia conjuntival e corneal. Carcinoma de células renais.

Interferon alfa n 1

Hepatite C crônica. Hepatite B crônica. Condiloma acuminado. Leucemia de hairy cells. Câncer renal metastático.

Interferon alfa n 3

Condiloma acuminado. Herpes genital. Câncer de mama. Linfoma não Hodgkin. Transplante renal. Varicela em crianças com câncer.

Contra-indicações

Interferon alfa 2a e 2b

Hipersensibilidade a qualquer preparação de interferon alfa; a solução injetável que contém álcool benzílico é contra-indicada em pacientes que apresentam alergia a este conservante. História de hepatite autoimune. Sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS com progressão rápida. Transplantados sob imunossupressão. Neonatos e crianças. Amamentação.

Interferon alfa n1

Hipersensibilidade a qualquer interferon alfa. Doença hepática descompensada e hepatite autoimune. História de anafilaxia a imunoglobulinas ovinas e bovinas, proteínas do ovo, polimixina B ou sulfato de neomicina. Hepatite B crônica em pacientes com pobre reserva hepática.

Interferon alfa n3

Hipersensibilidade a qualquer interferon alfa, proteínas do ovo ou sulfato de neomicina; depressão severa ou comportamento suicida.

Precauções

Depressão e comportamento suicida; história de doença cardíaca, renal e hepática severas; comprometimento da função do sistema nervoso central (pode ocorrer exacerbação dessa condição); mielossupressão ou uso de drogas que possam causar mielossupressão; falência renal; diabetes melito; anormalidades na tireóide não controladas por medicamentos ; gravidez. Fator de risco C para gravidez.

Não mudar o interferon usado durante um tratamento , devido às variações entre os diversos tipos.

Reações adversas

> 10%

Tonturas; fadiga; febre ( em 4 a 6 horas); calafrios; rash cutâneo; xerostomia; náuseas; vômitos; diarréia; cólicas abdominais; perda de peso; gosto metálico ; mielossupressão leve e bem tolerada quando não há associação com agentes antineoplásicos; trombocitose; leucopenia (principalmente  neutropenia), anemia, trombocitopenia; redução da hemoglobina, hematócrito e plaquetas; rigidez; artralgias; diaforese; síndrome tipo gripe.

Mielossupressão: leucócitos (leve); plaquetas (leve); início (7 – 10 dias); nadir (14 dias); recuperação (21 dias).

De 1% a 10%

Cefaléia; delírio; sonolência; neurotoxicidade; alopecia; ressecamento da pele; anorexia; estomatite; hepatotoxicidade; neuropatia periférica; cãimbras nas pernas; visão borrada; diaforese.

< 1%

Geralmente o paciente desenvolve tolerância às reações adversas. Arritmias; mudanças no paladar; dor no tórax; confusão; tosse; depressão; dispnéia; edema; anormalidades no ECG; hipotensão; hipotireoidismo; aumento na creatinina / BUN; aumento das transaminases hepáticas; aumento nos níveis de ácido úrico; sensibilidade no local da injeção; mialgia; congestão nasal; anticorpos neutralizantes; proteinúria; efeitos psiquiátricos; neuropatia sensorial; taquicardia; distúrbios visuais.

Interações medicamentosas

Interferon alfa 2a, 2b e n 3

Aumento do efeito: cimetidina pode aumentar o efeito antitumor em melanoma; a teofilina inibe a depuração em pacientes com hepatite.

Vimblastina aumenta a toxicidade do interferon, aumentando a incidência de parestesia.

Interferon alfa 2b

Zidovudina aumenta a  mielossupressão do interferon.

Farmacocinética

Interferon alfa 2a e 2b

Após administração intramuscular de 36 milhões UI, atinge pico plasmático em 4 horas (2020 picogramas/mL). O aumento da concentração plasmática é proporcional à dose. Múltiplas doses intramusculares resultam em concentrações plasmáticas 2 a 4 vezes maiores que as observadas com doses únicas. Pode ser administrada por via intravenosa. Na administração subcutânea de 36 milhões UI, o pico é atingido em 7 horas (1730 picogramas/mL).

Biodisponibilidade após administração intramuscular e subcutânea é de 80-83% e 90%, rerspectivamente. O volume de distribuição varia de 0,233 a 0,748 L/kg (31 L). Pode ser bem maior em leucemia e em pacientes recebendo infusão contínua ( 370 a 720 L). Não penetra o líquido cerebroespinhal. Sofre rápida degradação proteolítica durante a reabsorção tubular, com presença sistêmica indetectável do composto intacto. O metabolismo hepático é pequeno. Após filtração glomerular, sofre rápida degradação proteolítica, não havendo presença na urina. Depuração corporal total: 2,14 a 3,62 mL/kg/min. Meia vida de eliminação:  3,7 a 8,5 horas. Não é dializável. Não necessita de ajuste de dose nas insuficiências renal e hepática.

Interferon alfa n 1

Após administração intramuscular ou subcutânea, atinge pico plasmático em 6 a 9 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Interferon alfa 2a

Vias intravenosa, subcutânea e intramuscular

Crianças :

1 a 3 milhões de unidades / dia

Leucemia de hairy cells

3 milhões UI/dia, por 16 a 24 semanas; então, 3 milhões UI/semana por 6-24 meses.

Leucemia mielocítica crônica

9 milhões UI/dia, por 18 meses.

Linfoma cutâneo de células T

3-36 milhões UI/dia; 65,5 milhões UI/m2 a cada mês.

Melanoma

3 milhões UI/dia, por 8 a 48  semanas.

Sarcoma de Kaposi

36 milhões UI/dia, por 10 a 12 semanas; então, 36 milhões UI, 3 vezes por semana, por 10 a 12 semanas.

Hepatite C

3 milhões UI, 3 vezes por semana, por 12 meses.

Herpes genital

6 a 18 milhões UI, em dose única diária, por 3 dias.

Para evitar sangramento, fazer rodízio do local de injeção subcutânea.

Interferon alfa 2b

Vias intramuscular ou subcutânea

Leucemia de hairy cells

2 milhões UI/m2, 3 vezes por semana, por 2 a 6 meses de terapia.

Sarcoma de Kaposi

30 milhões UI/m2, 3 vezes por semana; manter este regime até que a doença progrida rapidamente ou ocorra intolerância; se necessário reduzir a dose em 50%.

Hepatite C crônica (não A /não B)

3 milhões UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 16 semanas.

Hepatite B crônica

5 milhões UI/dia ou 10 milhões UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 16 semanas.

Via intralesional

Condiloma acuminado

1 milhão UI/lesão, 3 vezes por semana, por 4 a 8 semanas; não exceder 5 milhões de unidades por tratamento (até 5 lesões de uma vez). Inserir a agulha diretamente no centro da base da lesão, em ângulo paralelo à pele.

Via intravenosa

Melanoma

20 milhões UI/m2 em infusão contínua por 5 dias consecutivos na semana, por 4 semanas. Dose de manutenção: 10 milhões UI/m2, por via subcutânea, 3 vezes por semana, por 48 semanas.

Para evitar sangramento fazer rodízio do local de injeção subcutânea.

Interferon alfa n 3

Vias intramuscular e subcutânea

Leucemia de hairy cells

2 milhões UI/m2, 3 vezes por semana, por 2 a 6 meses de terapia.

Sarcoma de Kaposi

30  milhões UI/m2, 3 vezes por semana.

Hepatite C crônica (não A /não B)

3 milhões UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 6 meses.

Hepatite B crônica (não A /não B)

5 milhões UI/dia ou 10 milhões UI, 3 vezes por semana, por aproximadamente 16 semanas.

Via intralesional

Condiloma acuminado

1milhão UI/lesão, 3 vezes por semana, por 4 a 8 semanas; não exceder 5 milhões de unidades por tratamento (até 5 lesões de uma vez).

Para evitar sangramento fazer rodízio do local de injeção subcutânea.

Interferon alfa n 1

Via subcutânea

Condiloma acuminado

5 milhões UI/m2, 5 vezes por semana, por 2 semanas; então 3 vezes por semana, por 4 semanas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil

Interferon alfa 2a

Pó para injeção: 3.000.000 UI, 4.500.000 UI, 9.000.000 UI, 18.000.000 UI

Interferon alfa 2b

Pó para injeção: 1.000.000 UI, 3.000.000 UI, 4.500.000 UI, 5.000.000 UI, 6.000.000 UI, 9.000.000 UI, 10.000.000 UI, 18.000.000 UI, 30.000.000 UI

Disponíveis no Exterior

Interferon alfa 2a

Pó para injeção: 6.000.000 UI/mL

Solução injetável: 3.000.000 UI/mL, 4.500.000 UI/mL, 6.000.000 UI/mL, 9.000.000 UI/mL, 10.000.000 UI/mL, 18.000.000 UI/mL, 30.000.000 UI/mL, 36.000.000 UI/mL

Interferon alfa 2b

Pó liofilizado para injeção: 1.000.000 UI, 3.000.000 UI, 5.000.000 UI, 10.000.000 UI, 15.000.000 UI/mL, 18.000.000 UI, 25.000.000 UI, 50.000.000 UI

Solução injetável: 6.000.000 UI/mL, 10.000.000 UI/mL, 25.000.000 UI/mL

Interferon alfa n 3

Injetável: 5.000.000 UI/mL

Aspectos farmacêuticos

Interferon alfa é uma família de grandes proteínas específicas, homólogas e ocasionalmente glicoproteínas que possuem complexa atividade antiviral, antineoplásica e imunomoduladora. Geralmente possuem 165 ou 166 aminoácidos e peso molecular de 16000 a 28000 daltons. Interferons alfa 2a e 2b possuem peso molecular de 19000 daltons e diferem no aminoácido da posição 23  (2a – lisina e 2b – arginina). Existem 23 subtipos estruturalmente similares de interferon alfa humano.

Soluções concentradas de interferon alfa são produzidas por método de DNA recombinante, usando bactérias como célula hospedeira. A purificação é feita por cromatografia. É solução límpida, incolor ou levemente amarelada. Deve ser protegida de ar e luz e estocada em temperaturas inferiores a 20°C .

Interferons alfa e beta são classificados como tipo I, devido à sua estabilidade em meio ácido.

Todos os interferons são designados em unidades internacionais (UI), equivalentes a 200 milhões de unidades  (2 X 108 ) por miligrama de proteína (60 a 240 milhões de UI/ mg). A solução comercial disponível de interferon alfa n 3  é límpida, incolor, com pH de 7,4 e contendo fenol como conservante, albumina humana como estabilizante, fosfato de sódio monobásico como tampão e cloreto de sódio e de potássio. A solução também contém IgG  murina em concentrações menores que 8 nanogramas (geralmente de 0,9  a 5,6 nanogramas) por 1 milhão de UI. O sulfato de neomicina é adicionado durante o processo de fabricação, mas não pode ser detectado no final.

As preparações comerciais de interferon alfa 2a e 2b possuem pureza de 95%. Interferon alfa 2a é disponível como solução e liofilizado. A solução é incolor e contém álcool benzílico como conservante, cloreto de sódio para ajuste da tonicidade , acetato de amônio como tampão e polissorbato 80 como estabilizante, com pH de 4,5 a 5. O liofilizado é branco ou bege e é acompanhado de diluente com fenol como conservante, cloreto de sódio e albumina humana. Após a reconstituição, o pH é de 6 a 8,5 .

Interferon alfa 2b é disponível como solução e liofilizado. A solução é incolor e contém cresol como conservante, fosfato sódico dibásico e monobásico, edetato dissódico e  polissorbato 80 . O liofilizado é branco ou creme, facilmente solúvel em água, contendo fosfato sódico dibásico e monobásico como tampão , glicina e albumina humana e seu diluente tem álcool benzílico como conservante. Após a reconstituição, possui coloração levemente amarelada ou incolor  e pH de 6,9 a 7,5 . O cloridrato de tetraciclina é adicionado durante o processo de fabricação, mas não pode ser detectado no final.

Interferon alfa n 3 deve ser armazenado de 2 a 8 °C e não deve ser congelado. A exposição à temperatura ambiente não deve exceder 24 horas. Possui estabilidade na faixa de pH de 2 a 9.

Interferon alfa 2a (soluções, liofilizado e pó reconstituído) deve ser armazenado em temperaturas de 2 a 8°C e não deve ser congelado. As soluções obtidas após a reconstituição são estáveis por 30 dias entre 2 e 8 °C e não devem ser expostas à temperatura ambiente por mais de 24 horas ( também as soluções prontas).

Interferon alfa 2b  (soluções, liofilizado e pó reconstituído) deve ser armazenado em temperaturas de 2 a 8°C, embora o liofilizado seja estável por 7 dias até 45°C . As soluções obtidas após a reconstituição são estáveis por 30 dias entre 2 e 8 °C e não devem ser expostas à temperatura ambiente por mais de 24 horas ( também as soluções prontas). Quando não for possível refrigerar, pode ser estocado por 1 a 2 dias à temperatura ambiente. Possui estabilidade na faixa de pH de 6,5 a 8.

Como interferons ligam-se rapidamente a superfícies siliconizadas (vidro e plástico), a albumina humana é adicionada no processo de produção para minimizar a adsorção a estas superfícies. Podem ser administrados em seringas de vidro e plástico sem perda substancial de atividade, embora os interferons n 3 e 2a não devam ser estocados em seringas por grandes períodos.

Interferon alfa 2a demonstra ser compatível com cloreto de sódio a 0,9%, glicose e solução de Ringer. Soluções com 10 milhões de UI/mL são estáveis por 4 semanas (soluções) quando estocadas a – 10°C, a – 20°C por 46 dias e a – 80°C por um ano.

Leuprorrelina

Simone Oliveira da Rocha

Sinonímia

Leuprolida

Mecanismo de ação

É análogo sintético do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), com efeito bifásico na hipófise: inicialmente estimula a secreção dos hormônios luteinizante (LH) e folículo estimulante (FSH), responsáveis pela síntese de esteróides gonadais; com administração crônica, as células tornam-se dessensibilizadas ao análogo de GnRH, ocorrendo inibição da liberação daqueles hormônios, com supressão da esteroidogênese ovariana (queda de estrógenos em níveis de pós-menopausa) e testicular (queda de testosterona; níveis de castração).

Indicações

Tratamento paliativo do carcinoma avançado de próstata, quando não houver indicação para orquiectomia ou administração de estrogênios. Tratamento de mama metastático. Endometriose. Leiomioma uterino. Puberdade precoce central.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a leuprolida, hormônio liberador de gonadotrofina ou outros análogos. Gravidez. A formulação depot-30mg não deve ser administrada a mulheres e crianças.

Precauções

Sangramento vaginal anormal não diagnosticado. Insuficiência cardíaca congestiva ou outra condição que requeira restrição de sódio. Histórico de tromboembolismo ou doença cardiovascular. Lesões vertebrais metastáticas. Obstrução do trato urinário. Osteoporose. Lactação. Categoria de risco para gestação X (FDA).

Reações adversas

> 10 %

Depressão, dor, ganho de peso, náusea, vômito, ondas de calor. Aumento transitório dos hormônios.

De 1% a 10%

Arritmias cardíacas, edema, sonolência, letargia, insônia, cefaléia, erupções cutâneas, efeitos estrogênicos (ginecomastia, flacidez das mamas), diarréia, sangramento gastrintestinal, diminuição da hemoglobina e hematócrito, parestesia, mialgia, visão borrada.

< 1%

Infarto do miocárdio, embolia pulmonar, tromboflebite.

Interações medicamentosas

Diminuição de efeitos: flutamida (antiandrógeno) tem efeito corretivo sobre o aumento inicial de testosterona. Leuprolida suprime o sistema pituitário-gonadal e por isso interfere nos testes de função gonadotrófica durante sua administração e até 3 meses após o término do tratamento.

Farmacocinética

Não é ativo por via oral, sendo destruído pelo trato gastrintestinal. Os níveis de testosterona inicialmente aumentam em 3 dias de terapia, decrescendo após 2 a 4 semanas. O pico plasmático após dose única de 3,75 mg administrados via intramuscular varia de 4,6 a 10,2 nanogramas/mL atingidos em cerca de 4 horas. Para doses de 7,5 mg, 11,25 mg e 22,5 mg, os picos são de aproximadamente 20 nanogramas/mL, 36,3 nanogramas/mL e 48,9 nanogramas/mL, respectivamente, atingidos em 4 horas. Após 4 semanas de uso contínuo, ocorre declínio para 0,36 nanogramas/mL para dose de 7,5 mg e 0,67 nanogramas /mL para dose de 22,5 mg, após 12 semanas. A velocidade de absorção por via subcutânea é de 4,16 horas (meia vida de absorção, 10 minutos). O volume médio no estado de platô é de 27 L. A ligação a proteínas plasmáticas é de 43-49%. Sua distribuição ao leite materno é desconhecida. Sofre degradação, gerando peptídeos menores inativos(dipeptídeo, tripeptídeos e pentapeptídeo). A velocidade de depuração é de 7,6 L/hora, com meia vida de eliminação de aproximadamente 3 horas. Menos de 5% da droga são encontrados na urina sob forma de pentapeptídeo, seu principal metabólito. A farmacocinética da droga em insuficiência renal ou hepática não foi determinada. 

Prescrição / Cuidados de administração

Via subcutânea

Câncer avançado de próstata

1 mg/dia

Implante inserido subcutaneamente, na área central da porção superior do braço. O tratamento tem duração de 12 meses e são liberados 120 microgramas diariamente.

Puberdade precoce central

20-45 microgramas/kg/dia

Via intramuscular

Câncer avançado de próstata

7,5 mg/dose, administrados mensalmente (cada 28-33 dias), 22,5mg a cada 3 meses ou 30 mg a cada 4 meses.

Endometriose

3,75 mg, administrados mensalmente durante 6 meses ou 11,25 mg durante 3 meses.

Leiomioma uterino

3,75 mg administrados mensalmente ou 11,25 mg durante 3 meses. Deve ser administrado em conjunto com ferro. Tempo máximo de tratamento: 3 meses.

Puberdade precoce central

0,3 mg/kg/dose, administrados a cada 28 dias ou de acordo com o seguinte esquema de tratamento:

Peso até 25 kg: 7,5 mg

Entre 25-37,5 kg: 11,25 mg

Acima de 37,5 kg: 15 mg

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Acetato de leuprorrelina:

Solução injetável: 5 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 22,5 mg

Disponíveis no exterior:

Acetato de leuprorrelina:

Implante: 65 mg

Injeção: 5 mg/mL

Pó para injeção: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 15 mg, 22,5 mg, 30 mg

Aspectos farmacêuticos

É nonapepitídeo análogo da gonadorelina hipotalâmica peptídica. É obtido por síntese química e disponível sob a forma de acetato. Apresenta-se como pó branco ou quase branco, higroscópio. Deve ser estocado em recipientes herméticos, livre de contato com o ar e protegido da luz. O produto acabado deve ser armazenado à temperatura de 25 0C. A suspensão reconstituída mantém-se estável por 24 horas. 

Metotrexato

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Sinonímia

Ametopterina; MTX

Mecanismo de ação

É antineoplásico da classe dos antimetabólitos, sendo antagonista do ácido fólico. É estruturalmente similar ao ácido fólico e age inibindo irreversivelmente a diiidrofolato redutase, enzima que reduz o ácido fólico para sua forma ativa, co-enzima ácido tetraidrofólico. Esta inibição interfere na síntese de DNA e na reprodução celular. Age preferencialmente na fase S do ciclo celular. Sua ação só pode ser revertida por dose mil vezes maior do substrato ou pela administração de ácido folínico, que contorna o bloqueio da enzima e recompõe o depósito de folato. O mecanismo pelo qual o metotrexato age como imunossupressor e antiinflamatório tem sido largamente estudado e não foi ainda esclarecido, mas parece afetar a função imune.

Indicações

Como imunossupressor: tratamento de artrite reumatóide, lúpus eritrematoso sistêmico, agranulomatose de Wegener, doença de Crohn e psoríase severa.

Como antineoplásico: câncer de mama, cabeça, pescoço, pele e ovário, linfoma não-Hodgkin, sarcoma osteogênico, carcinoma colo-retal, linfoma de Hodgkin, leucemias, carcinoma de esôfago e estômago, carcinoma de pulmão, tratamento gestacional de coriocarcinoma, corioadenoma.

Contra-indicações

Hipersensibillidade a metotrexato e componentes da fórmula. Por ser teratogênico e abortivo não deve ser usado na gravidez ou durante a amamentação, em enfermeiras grávidas, em pacientes com insuficiência renal ou hepática crônica. Não deve ser usado em pacientes com psoríase ou artrite reumatóide que tenham doença crônica de fígado, com evidências laboratoriais de síndrome de imunodeficiência, hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, alcoolismo.

Precauções

Uso cauteloso em pacientes com pré-existente depressão da medula óssea, com úlceras pépticas, colite ulcerativa, pneumonite, fibrose e cirrose hepática. Monitorar o uso em pacientes com doenças pulmonares e em pacientes idosos. Evitar o uso de álcool. Pacientes com depuração de creatinina menor que 60 mL/min não devem receber altas doses de metotrexato. Deve ser cauteloso o manuseio de fluidos do corpo de pessoas recebendo agentes antineoplásicos. Pacientes com insuficiência renal ou hepática devem receber ajuste de dose. A relação risco-benefíco deve ser avaliada em mulheres em idade de ter filhos. Pacientes devem receber bicarbonato de sódio para alcalinizar a urina durante e depois de receber altas doses de metotrexato e 1-2 litros de fluidos antes de iniciar o tratamento com metotrexato. Uso de altas doses ou por via intratecal não admite soluções formuladas com diluentes contendo conservantes. Terapia com altas doses de metotrexato geralmente necessita do efeito corretivo de ácido folínico. Categoria de risco para gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Aracnoidites (dor de cabeça, rigidez da nuca, vômito, e febre), toxicidade subaguda (paralisia das extremidades, paralisia de nervo craniano, convulsão ou coma), encefalopatia, ruborização da pele, interferência em oogênese e espermatogênese, hiperuricemia, estomatite ulcerativa, glossite, gengivite, náusea, diarréia, anorexia, perfuração intestinal, mucosite, leucopenia, trombocitopenia, azotemia, insuficiência renal, nefropatia, faringite.

De 1% a 10%

Vasculite, fraqueza, encefalopatia, convulsões, febre, dores, alopecia, rash, fotossensibilidade, despigmentação ou hiperpigmentação da pele, diabete, cistite, hemorragia, cirrose e fibrose periportal, elevação das enzimas do fígado (transaminases), atralgia, visão turva, disfunção renal, pneumonite, diminuição da resistência a infecções, reações anafiláticas.

Outras reações adversas

Aborto, infertilidade, malformações fetais, hipogamaglobulinemia, disfunção menstrual, osteoporose, urticária, furuncoloses, enterites, paresias, pancitopenia, ataxia, colites, hematêmeses, melenas, sangramento gastrointestinal, colite pseudomembranosa, doença pulmonar obstrutiva crônica, conjuntivite, hepatotoxicidade, fototoxicidade, lúpus sistêmico eritematoso e síndrome da lise de tumor.

Interações medicamentosas

A presença de alimentos pode retardar a absorção e diminuir o pico plasmático do metotrexato. Pode diminuir a ação de vacinas de vírus mortos e da fenitoína. Vincristina, etretinoato, salicilatos, sulfonamidas, probenecida, ciclosporina, procarbazina antinflamatórios não-esteroidais e altas doses de penicilina  aumentam a toxicidade do metotrexato. Azatioprina, retinóides e sulfasalazina podem aumentar o risco de hepatotoxicidade. O metotrexato aumenta o nível plasmático das tiopurinas. Ácido fólico ou seus derivados contidos em algumas vitaminas podem diminuir a resposta do metotrexato. Ácido folínico deve ser administrado concomitantemente ou após 24 da administração de metotrexato.

Farmacocinética

Absorção oral excelente em doses inferiores a 30 mg/m2; em doses maiores, é incompleta. A biodisponibilidade oral é de 90% em doses até 30 mg/m2 e diminuiu à medida que a dose é aumentada. O pico plásmatico ocorre em 0,64-4 horas após administração oral. É absorvida completamente por via intramuscular e a biodisponibilidade de 76% - 100% não varia com a dose. O pico plásmatico ocorre de 0,5-2 horas. A taxa de ligação a proteínas é de 50% e seu volume de distribuição é de 0,4-0,9 L/kg . O início do efeito terapêutico pode levar de 7 a 10 dias para mielosupressão e de 3 a 6 semanas para artrite reumatóide. Atravessa a placenta e se distribui em epitélio intestinal, fígado, rim e também em líquido de ascite e derrames pleurais. No líquido cefalorraquidiano há menos de 3% do fármaco. A meia-vida de eliminação é de 8-15 horas para altas doses e de 3-10 horas para baixas doses. É pouco metabolizado (<10%); no fígado, um dos metabólitos produzido é o 7-hidroxi-metotrexato. Poliglutamatos podem ser produzidos intracelularmente. É excretado pelo rim como fármaco íntegro (80%-90%) e pela bile (0%-10%). Não pode ser removido por diálise.

Prescrição / Cuidados de administração

Pode ser administrado por vias oral, intramuscular, intravenosa e intratecal. Altas doses de metotrexato, ou seja, doses maiores que 100 mg/m2 requerem o uso concomitante de ácido folínico. Pacientes recebendo doses maiores que 100 mg/m2 devem sofrer alcalinização da urina.

Via oral

Artrite reumatóide
Adultos:

7,5 mg por semana, em dose única ou dividida: 2,5 mg a cada 8 horas. Dose máxima: 25-30 mg por semana.

Coriocarcinoma
Adultos:

15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a intervalo de uma ou mais semanas.

Leucemia linfoblástica
Adultos:

30 mg/m2 semanalmente, fracionados em 2 doses.

Psoríase
Adultos:

10-25 mg por semana.

Linfoma de Burkitt
Adultos:

10-25 mg/dia, durante 4 a 8 dias. O ciclo pode ser repetido, a intervalo de 7 a 10 dias.

Linfossarcoma
Adultos:

0,625-2,5 mg/kg/dia, em combinação com outros antineoplásicos.

Granulomatose de Wegener
Adultos:

7,5-10 mg por semana. Dose máxima: 18,7 mg por semana.

Câncer de pescoço ou cabeça
Adultos:

25-50 mg/m2 semanalmente.

Neoplasias
Crianças:

7,5-30 mg/m2/semana ou a cada 2 semanas.

Dermatomiosite
Crianças:

15-20 mg/m2 em dose única semanal.

Artrite reumatóide juvenil
Crianças:

5-15 mg/m2,em dose única semanal

Via intramuscular

Artrite reumatóide
Adultos:

7,5 a 15 mg por semana. Dose máxima: 20 mg por semana.

Coriocarcinoma
Adultos:

15-30 mg/dia, durante 5 dias. O ciclo pode ser repetido por 3 a 5 vezes, a intervalo de uma ou mais semanas.

Doença de Crohn
Adultos:

25 mg semanalmente.

Leucemia linfoblástica aguda
Adultos:

Dose para indução: 3,3 mg/m2/dia, durante  4-6 semanas (com 60 mg/m2 de prednisona. Dose de manutenção: 30 mg/m2 semanalmente, fracionados em 2 doses.

Crianças:

3,3 mg/m2/dia, durante 4 a 6 semanas. Terapia de manutenção: 30 mg/m2 /semana, fracionados em 2 vezes.

Micose fungóide
Adultos:

50 mg por semana ou 25 mg, duas vezes por semana

Psoríase
Adultos:

0-25 mg por semana. Dose máxima: 30 mg por semana.

Câncer de pescoço ou cabeça
Adultos:

25-50 mg/m2 semanalmente.

Neoplasias
Crianças:

7,5-30 mg/m2 por semana ou a cada 2 semanas.

Via Intratecal

Adultos:

Metotrexato diluído em 0,9 % de cloreto de sódio, sem conservantes, atingindo concentração de 1 mg/mL. Reconstituir imediatamente antes do uso.

Leucemia meníngea
Adultos:

12 mg/dose, a intervalos de 2 a 5 dias. Dose máxima: 15 mg.

Crianças:

10-15 mg/m2 com intervalo de 2 a 5 dias. Dose máxima: 15 mg.

Via intravenosa

Câncer de mama
Adultos:

40 mg/m2, administrados no 1º e no 8º dia de um ciclo de 28 dias.

Leucemia linfoblástica aguda
Adultos:

Terapia de indução: 3,3 mg/m2 (com 60 mg/m2 de prednisona, diariamente, por 4-6 semanas). Dose de manutenção: por vias oral ou intramuscular.

Osteossarcoma
Adultos:

12 mg/m2, em 4 horas de infusão.

Psoríase
Adultos:

10-25 mg por semana.

Câncer de pescoço ou cabeça
Adultos:

25-50 mg/m2 semanalmente.

Neoplasias
Crianças:

10-18 mg/m2 ,em bolo ou por infusão contínua durante 6-42 horas.

Leucemia linfocítica aguda
Crianças:

100 mg/m2 por uma hora de infusão, seguidos de infusão de 35 horas de infusão, à velocidade de 900 mg/m2/dia.

As velocidades de administração intravenosa são dependentes da dose:

doses < 149 mg – administrar devagar;

doses de 150-499 mg -  administrar IVPB por 20-30 minutos;

doses de 500-1500 mg – administrar IVPB por >= 60 minutos;

doses > 1500 mg – administrar IVPB por 1-6 horas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Metotrexato:

Comprimido: 2,5 mg

Solução injetável: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL, 100 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 20 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1,0 g

Metotrexato sódico:

Comprimido: 2,5 mg

Solução injetável: 25 mg/mL

Disponíveis no exterior:

Metotrexato:

Comprimidos: 2,5 mg, 10 mg

Injetável: 100 mg/mL

Pó para injetável: 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 1000 mg

Metotrexato sódico:

Comprimido: 2,5 mg

Comprimido sulcado: 2,5 mg

Injetável: 2,5 mg/mL, 25 mg/mL

Pó liofilizado para injetável: 20 mg, 50 mg, 1 g

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino amarelo ou laranja, higroscópico, com peso molecular de 454,4. Não contém mais de 13% de água. Praticamente insolúvel em água, álcool e diclorometano, dissolve-se em soluções diluídas de ácidos minerais e soluções alcalinas de hidróxidos e carbonatos. Deve ser armazenado em recipientes bem fechados e protegidos da luz. O metotrexato de sódio tem peso molecular de 498,4 e deve ser armazenado protegido da luz. Metotrexato é irritante, devendo-se evitar contato com pele e mucosas.

O uso de diluentes contendo álcool benzílico não é recomendado em preparações com altas doses de metotrexato e quando administrados por via intratecal

Comprimidos devem ser estocados à temperatura de 15-30 ºC. O pó estéril é estável a 25 ºC. Soluções de metotrexato armazenadas em seringas parecem ser estáveis por 30 dias sob refrigeração.

Paclitaxel

Simone Oliveira da Rocha

Mecanismo de ação

É produto natural, isolados de plantas, as taxanas. É antimitótico, exercendo efeito citotóxico sobre os microtúbulos da célula cancerosa, por meio da ligação à tubulina, impedindo sua despolarização. A estabilização dos microtúbulos resulta em inibição da reorganização dinâmica normal que constitui função essencial para a mitose celular. Em adição, a droga pode distorcer a cadeia mitótica, resultando em quebra dos cromossomas.

Indicações

Carcinoma primário e metastático de ovário, em combinação com cisplatina. Tratamento adjuvante de carcinoma de mama metastático, após falha ou contra-indicação da terapia com antraciclina. Tratamento de carcinoma de pulmão – não-pequenas células – quando cirurgia ou radioterapia não forem indicadas. Tratamento de segunda linha do sarcoma de Kaposi associado à SIDA.

Usos sob investigação (não aprovados pelo FDA): câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, adenocarcinoma de esôfago, câncer de próstata refratário ao uso de hormônios, linfomas, exceto Hodgkin, tumores germinativos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a paclitaxel ou aos diluentes presentes na fórmula. Pacientes com tumores sólidos e contagem de neutrófilos abaixo de 1500 células/mm3. Sarcoma de Kaposi associado à SIDA com contagem de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3.

Precauções

Anafilaxia e reações de hipersensibilidade, minimizadas com infusão lenta e pré-medicação específica. Supressão da medula óssea. Neuropatia periférica. Podem ocorrer hipotensão, bradicardia e alterações na condutividade cardíaca, principalmente na primeira hora de administração (monitorar parâmetros). Realizar ajustes de dosagem em pacientes com comprometimento hepático. Evitar o uso de aspirina e o consumo de álcool. Evitar o uso durante a gravidez, pois pode causar danos ao feto. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10 %

Hipotensão (23%), alterações no eletrocardiograma (19 - 30%), alopecia (82%), náusea e vômito (59%), diarréia (43%), mucosite (39%), sangramento, neutropenia (67 - 92%), leucopenia (26%), trombocitopenia (10 - 27%), anemias (24 - 90%), elevação das enzimas hepáticas (16 - 23%), neutropatia periférica (62%), reações alérgicas (41%),mialgia, infecções.

De 1% a 10%

Bradicardia, elevação da bilirrubina, eventos cardiovasculares graves.

< 1%

Recorrência de pneumonia; erupções maculopapulares e prurido em pacientes previamente submetidos à radioterapia.

Interações medicamentosas

Aumentam o efeito do paclitaxel: cisplatina e doxorrubicina (reduzem a depuração da droga em aproximadamente 30%).

Inibidores do sistema enzimático citocromo P450 diminuem seu metabolismo: cetoconazol, verapamil, diazepam, quinidina, dexametazona, ciclosporina, tenipósido, etopósido, vincristina, testosterona, 17-alfaetilestradiol e ácido retinóico.

Em estudos de fase I, observou-se mielossupressão mais profunda quando a droga foi administrada imediatamente após cisplatina. Recomenda-se a administração de cisplatina após paclitaxel.

Farmacocinética

Administrado por via intravenosa, apresenta declínio bifásico dos níveis plasmáticos. Pico plasmático de 3,2 micromoles/litro é atingido cerca de 6 horas após o início da infusão, para uma dose de 175 mg/m2. No estado de platô, o volume de distribuição varia entre 62 – 182 L/m2, com rápida penetração em todos os tecidos (com exceção do SNC). A ligação a proteínas plasmáticas é de 89 - 98%; as principais proteínas envolvidas são: glicoproteína alfa1-ácida, albumina e lipoproteínas. É metabolizado no fígado pelo sistema enzimático citocromo P450 isoenzima CYP2C8, produzindo metabólitos inativos. A excreção é biliar, com meia vida terminal de 5,8 - 17,4 horas. Cerca de 1,3 – 12,6% da droga não modificada são encontrados na urina.

Prescrição / Cuidados de administração

Via Intravenosa

Carcinoma de ovário

135 – 175 mg/m2, infundidos por 24 horas ou 175 mg/m2 infundidos por 3 horas. Em seguida, administrar cisplatina 75 mg/m2. Repetir o protocolo a cada 3 semanas.

Carcinoma de mama metastático

175 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas.

Carcinoma de mama nodo-positivo

175 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas, administrados após a terapia convencional com doxorrubicina. O tratamento é constituído de 4 ciclos.

Carcinoma de pulmão

135 mg/m2 infundidos por 24 horas a cada 3 semanas, seguidos de 75 mg/m2 de cisplatina.

Sarcoma de Kaposi

Utilizam-se dois esquemas:

Regime de alta dose: 135 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 3 semanas.

Regime de baixa dose: 100 mg/m2 infundidos por 3 horas a cada 2 semanas.

Ajuste de dose

A fim de prevenir reações agudas de hipersensibilidade induzidas pelo veículo utilizado, cada administração deve ser precedida pelo uso de dexametasona -  20 mg, por via oral, cerca de 6 a 12 horas antes; difenidramina – 50 mg, por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes; e ranitidina - 50 mg, por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes.

Reduzir a dose em 20% se ocorrer neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/m3 por uma semana) ou neuropatia periférica.

Por tratar-se de substância vesicante, a administração deve ser extremamente cuidadosa para que não ocorra extravasamento. Infusão por longo período deve ser evitada.

A dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática.

Forma farmacêutica

Disponível no Brasil:

Solução injetável: 6 mg/mL

Disponível no exterior:

Solução injetável: 6 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, altamente lipofílico, insolúvel em água, com ponto de fusão entre 216 - 2170 C. O peso molecular é de 853,9. A solução injetável é viscosa, incolor ou ligeiramente amarelada e contém óleo polioxietilado e álcool absoluto, como veículos. Deve ser diluída em solução de cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% ou Ringer-lactato de modo obter uma concentração final de 0,3 -1,2 mg/mL. A solução obtida é estável por 27 horas à temperatura ambiente. A solução não diluída deve ser armazenada entre 20 – 25 0C, ao abrigo da luz.

Incompatibilidades entre paclitaxel e anfotericina B, clorpromazina, hidroxizina, metilprednisolona e mitroxantrona em solução.

Tamoxifeno

Fabiana Vieira Lacerda Mendes

Mecanismo de ação

É um trans-isômero derivado da trifeniletileno. É agente não esteroidal, antagonista de receptores estrogênicos, com ação antiestrogênica e antineoplásica, capaz de reverter a resistência a associações de antineoplásicos. É inibidor competitivo da ligação de estradiol a receptores de estrogênio em células cancerosas. Assim, inibe a estimulação estrogênica em alguns tumores.

Também tem propriedades antioxidantes, moduladoras em sistema de mensageiros intracelulares. Além disso, diminui concentrações de colesterol sérico total, LDL colesterol e lipoproteínas e aumenta as de apolipoproteínas.

Indicações

Tratamento paliativo (uso isolado) ou adjuvante (cirurgia ou quimioterapia) de câncer de mama avançado em mulheres com tumores positivos para receptores estrogênicos. Tratamento de câncer de mama metastático em mulheres pós-menopáusicas. Redução da incidência de câncer de mama em mulheres consideradas de alto risco. Tratamento da infertilidade anovulatória, oligospermia idiopática, mastalgia, ginecomastia, câncer de mama em homens, carcinoma pancreático, carcinoma de ducto. Reversão da resistência em regimes de múltiplas drogas em quimioterapia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a tamoxifeno e/ou aos componentes da fórmula. Pacientes com história de trombose e embolia pulmonar.

Precauções

Pacientes com leucopenia, trombocitopenia e hiperlipidemias. Como ovulação pode ser induzida, há risco de gravidez. Relação de risco/benefício deve ser avaliada em casos de cataratas, distúrbios da visão, endometriose, embolia pulmonar e trombose. Recomenda-se efetuar hemograma e verificar as concentrações séricas do cálcio. Uso cauteloso durante gravidez e amamentação. Categoria de risco para a gestação D (FDA).

Reações adversas

> 10%

Fogachos, rubor, erupções cutâneas, náusea, vômito, ganho de peso, mielossupressão, trombocitopenia, leucopenia, anemia, hepatotoxicidade.

De 1% a 10%

Tromboembolismo, depressão, tontura, fraqueza, dor de cabeça, confusão mental, rash, hipercalcemia, galactorréia, deficiência de vitamina, irregularidades menstruais, sangramento vaginal, corrimento e prurido vulvares, endometriose, câncer endometrial, catarata, diminuição da acuidade visual, retinopatia, opacidade da córnea.

Interações medicamentosas

Aumento de efeito: ciclofosfamida, metrotrexato e fluorouracil (risco de tromboembolia), bromocriptina (aumento de níveis séricos do tamoxifeno).

Diminuição de efeito: fenobarbital

Ciclosporina e digitoxina têm seus níveis sangüíneos aumentados. Os anticoagulantes orais apresentam aumento no tempo de protrombina e hipoprotrombinemia. O atracúrio tem seu efeito  prolongado em pacientes em uso de tamoxifeno.

Farmacocinética

A absorção pelo trato gastrintestinal é excelente. O pico plasmático ocorre entre 4 e 7 horas, após administração oral. Concentrações de equilíbrio são atingidas em 4 a 6 semanas. Distribui-se em altas concentrações a útero, endométrio e mama.

É extensamente metabolizado no fígado para N-desmetiltamoxifeno e 4-hidroxitamoxifeno, este mais ativo que o fármaco original. A meia-vida de eliminação é de 7 a 14 dias. Após circulação êntero-hepática, cerca de 65% são excretados nas fezes. Há somente traços pela urina.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

Câncer de mama

10-20 mg, duas vezes por dia (manhã e tarde); 20 mg/dia; 40 mg, quatro vezes ao dia, por um dia, seguidos de 10 mg, duas vezes ao dia; 10 mg, 3 vezes ao dia.

Para redução do risco de câncer de mama

20 mg, diariamente, por 5 anos.

Carcinoma de ducto

20 mg, diariamente, por 5 anos.

Ginecomastia

20 mg, duas vezes por dia, por 2 meses

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Citrato de tamoxifeno:

Comprimidos: 10 mg, 20 mg

Comprimidos revestidos: 10 mg, 20 mg

Disponíveis no exterior:

Citrato de tamoxifeno:

Comprimidos: 10 mg, 20 mg, 40 mg

Solução oral: 2 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

O citrato de tamoxifeno apresenta-se como pó cristalino, polimorfo branco ou quase branco. Levemente solúvel em água, acetona, álcool, clorofórmio e álcool metílico. Conservar ao abrigo da luz. 152 mg de citrato de tamoxifeno equivalem a 10 mg de tamoxifeno. Armazenar em ambiente com temperatura controlada entre 20 –25 ºC. Os comprimidos devem ser dispensados em recipientes opacos e bem fechados .

Trastuzumab

Aline Matias de Freitas

Mecanismo de ação

É anticorpo monoclonal (IgG-1), derivado do DNA recombinante, que se liga seletivamente e com alta afinidade ao domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano, HER2.

O receptor p185-HER2 é codificado pelo gene humano HER2/c-erbB2 (HER2/neu), um proto-oncogene humano homológo do rato; existe ampla evidência pré-clínica de que HER2/neu é oncogênico. A amplificação do HER2/neu parece estar envolvida na patogênese do câncer de mama e está sempre associada com a super-expressão do p185-HER2; esta super-expressão é observada em 25 a 30% dos casos de câncer de mama humanos. Tumores que super-expressam p185-HER2 são mais freqüentemente negativos para receptor hormonal e pobremente diferenciados, progredindo rapidamente e associando-se com pobre prognóstico. Assim, o estado de amplificação do HER2/neu é um fator prognóstico útil em pacientes com câncer de mama. Trastuzumab inibe a proliferação das células do tumor humano que super-expressam HER2 e induz a citotoxicidade mediada pelas células anticorpo-dependentes (ADCC). In vitro, a indução da citotoxicidade pelo trastuzumab (ADCC) é exercida preferencialmente em células cancerosas super-expressando HER2 comparadas com aquelas que não expressam.

Indicações

Tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujo tumor super-expressa a proteína HER2: (1) como monoterapia em pacientes que receberam um ou mais tratamentos de quimioterapia; (2) em combinação com paclitaxel em pacientes que não receberam quimioterapia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade anterior ao trastuzumab.

Precauções

Insuficiência cardíaca congestiva associada com trastuzumab pode ser grave e incapacitante, manifesta por morte, trombo mural e acidente vascular encefálico. A função ventricular esquerda deve ser avaliada em todos os pacientes antes e durante o tratamento com trastuzumab. Suspensão da terapia deve ser fortemente considerada em pacientes que desenvolverem diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Cautela em pacientes com disfunção cardíaca pré-existente, comprometimento pulmonar pré-existente, disfunção hepática ou renal, já que os dados farmacocinéticos são deficientes. Idade avançada pode predispor `a toxicidade cardíaca. Cuidar se houve hipersensibilidade ou resposta desfavorável a outras preparações de anticorpo monoclonal humanizado ou murino. Algumas reações `a infusão têm tido resultado fatal. Desconhece-se se é excretado no leite humano. No entanto, recomenda-se suspender a amamentação durante o tratamento e até 6 meses após a última dose. Fator de risco para a gestação é B (FDA). Segurança e eficácia para uso em crianças não foram estabelecidas.

Reações adversas

> 10%

Dor (47%), febre (36%), calafrios (32%), cefaléia (26%), erupção cutânea (18%), fraqueza (42%), dor nas costas (22%), náusea (33%), vômitos (23%), anorexia (14%), diarréia (25%), dor abdominal (22%), tosse (26%), dispnéia (22%), rinite (14%), faringite (12%), infecção (20%).

De 1% a 10%

Edema periférico (10%), insuficiência cardíaca congestiva (7%), taquicardia (5%), insônia (14%), vertigem (13%), parestesia (9%), depressão (6%), neurite periférica (2%), neuropatia (1%), herpes simplex (2%), acne (2%), náusea e vômitos (8%), infecção do trato urinário (5%), anemia (4%), leucopenia (3%), dor óssea (7%), artralgia (6%), sinusite (9%), síndrome gripal (10%), dano acidental (6%), reação alérgica (3%).

< 1%

Leucemia aguda, ambliopia, reação anafilactóide, arritmia, ascite, ataque do coração, celulite, coagulopatia, colite, surdez, úlcera esofágica, gastroenterite, hematemese, hemorragia, insuficiência hepática, hepatite, hidrocefalia, hipotensão, hipotireoidismo, obstrução mecânica do intestino, linfangite, pancreatite, pancitopenia, hemopericárdio, choque, estomatite, síncope, trombose vascular.

Interações medicamentosas

Uso prévio ou terapia combinada com antraciclinas e ciclofosfamida, assim como radiação torácica aumentam a incidência e a severidade da disfunção cardíaca. Paclitaxel pode diminuir a depuração de trastuzumab, aumentando seus níveis séricos.

Farmacocinética

A administração é intravenosa. O volume de distribuição  é 44 mL/kg. A meia vida alcança 5,8 dias (faixa = 1 a 32 dias). O pico sérico atinge aproximadamente 79 mcg/mL.

Prescrição / Cuidados de administração

Via Intravenosa

Dose de ataque: 4 mg/kg, em infusão durante 90 minutos.

Dose de manutenção: 2 mg/kg, em infusão durante 90 minutos (pode ser administrada durante 30 minutos, caso a dose anterior tenha sido bem tolerada), uma vez por semana, até a involução da doença.

Forma farmacêutica

Disponível no Brasil:

Pó liofilizado para injetável: 440 mg

Disponível no exterior:

Pó liofilizado para injetável: 440 mg

Aspectos farmacêuticos

É pó liofilizado livre de conservante, estéril, branco a amarelo pálido, para uso intravenoso. Reconstituição com apenas 20 mL de água bacteriostática para injeção (BWFI), contendo 1,1% de álcool de benzila como conservante, produzindo uma solução multidose contendo 21 mg/mL. Deve ser diluída em água estéril para injeção se o paciente for hipersensível ao álcool de benzila.

Os frascos de trastuzumab são estáveis entre 2-8ºC antes da reconstituição. Não deve ser usado após a expiração da data estampada no frasco, pois só é estável até 28 dias após a reconstituição, isto quando armazenado entre 2-8 ºC. A solução é preservada para uso múltiplo, com exceção de soluções estocadas em água estéril para injeção que devem ser usadas imediatamente.

Não deve ser misturada ou diluída em solução de glicose ou com algum outro medicamento. Incompatibilidades entre trastuzumab e cloreto de polivinil ou polietileno não foram observadas.

Vimblastina

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

Vinca-leucoblastina.

Mecanismo de ação

É alcalóide da pervinca (Vinca rosea Linn.), considerada antineoplásico dependente do ciclo celular fase-específico, interrompendo as células em metáfase. O efeito citotóxico é provavelmente facilitado pela ligação da droga à tubulina. Quando as células são incubadas com vimblastina, ocorre dissolução dos microtúbulos, o que ocasiona parada da divisão celular em metáfase. Na ausência de fuso mitótico intacto, os cromossomas podem dispersar-se no citoplasma ou aglomerar-se, o que durante a mitose presumivelmente leva à morte celular. Tanto células normais quanto malignas expostas sofrem alterações características de apoptose.

Indicações

Tratamento paliativo de carcinoma de mama que não responde a cirurgia e terapia hormonal. Tratamento de coriocarcinoma. Tratamento paliativo de sarcoma de Kaposi. Tratamento paliativo da doença de Letterer-Siwe (histiocitose disseminada). Tratamento paliativo de linfoma histiocítico. Tratamento paliativo de linfoma de Hodgkin generalizado. Tratamento paliativo de linfoma linfocítico nodular ou difuso, diferenciado ou pobremente diferenciado. Tratamento paliativo de linfoma não-Hodgkin. Tratamento paliativo de micose fungóide. Tratamento paliativo de câncer de testículo avançado. Tratamento combinado de câncer de bexiga. Cistos dermóides. Tratamento de púrpura trombocitopênica idiopática refratária Tratamento de melanoma. Tratamento de câncer de próstata.

Contra-indicações

Granulocitopenia. Infecções bacterianas. Administração intratecal. Hipersensibilidade à droga.

Precauções

Uso somente por via intravenosa. A administração intratecal geralmente resulta em morte. Se houver administração intratecal inadvertida, as seguintes medidas devem ser tomadas: 1) remover líquido cefalorraquidiano; 2) inserir cateter epidural no espaço subaracnóide acima do acesso lombar inicial  e irrigar com solução de Ringer lactato (25 mL de plasma fresco deve ser adicionado a cada litro da solução); 3) inserir dreno intraventricular ou cateter para continuar a irrigação e a remoção do fluido, conectado a sistema fechado de drenagem. A solução de Ringer lactato pode ser infundida  a 150 mL/hora ou a 75 mL/hora quando plasma fresco é adicionado. O fluxo de infusão pode ser ajustado para manter o nível de proteína no fluido cerebroespinhal em 150 mg/dL.

Fator de risco D para gravidez. Há sugestão de dano fetal. Pode ocorrer azoospermia. Se a leucopenia for inferior a 2000 leucócitos/mm3, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. Aumenta a toxicidade na presença de insuficiência hepática. Evitar contato com os olhos.

Reações adversas

> 10%

Alopecia; náusea e vômitos (30 a 60%); constipação; diarréia; estomatite; cólicas abdominais; anorexia e gosto metálico. Supressão da medula óssea; granulocitopenia e trombocitopenia com início em 4-7 dias, nadir em 7-10 dias e recuperação em 17 dias.

De 1% a 10%

hipertensão; fenômeno de Raynaud; depressão ; cefaléia; vertigens; rash; fotossensibilidade ; dermatite; hiperuricemia; íleo paralítico, retenção urinária; mialgia; parestesia ; dor mandibular; broncoespasmo.

Extravasamento determina irritação e necrose local.

< 1%

Neurotoxicidade (neuropatia periférica, perda dos reflexos), cefaléia, fraqueza, retenção urinária e sintomas gastrintestinais, taquicardia, hipotensão ortostática e convulsões; colite hemorrágica.

Interações medicamentosas

Eritromicina, itraconazol, quinupristina/dalfopristina inibem o citocromo P 450, aumentando a toxicidade de vimblastina, principalmente no uso de altas doses. Vacinas com agentes vivos podem induzir infecções graves e fatais.

A associação com mitomicina resulta em toxicidade pulmonar e broncoespasmo intenso em 3 a 6% dos pacientes, o que pode ocorrer em poucos minutos ou após algumas horas.

Diminui a biodisponibilidade de fenitoína, por reduzir a absorção gastrintestinal.

Zidovudina aumenta a toxicidade hematológica por ação supressora em medula óssea.

Farmacocinética

Administra-se por via intravenosa. Liga-se às proteínas plasmáticas de 98 a 99,7%. Distribui-se aos tecidos, tendo volume de distribuição 27,3 L/kg. O metabolismo é hepático e mediado pelas isoenzimas do citocromo P 450, subfamília CYP 3 A. Apresenta metabólito ativo – diacetil vimblastina. A excreção é renal (13,6-23,3%) e pelas fezes (10%). A meia vida de eliminação é de 24,8 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via intravenosa

A injeção via intravenosa rápida é a forma mais adequada de administração devido ao risco de extravasamento. A via central pode ser usada. Ocasionalmente pode-se fazer infusão contínua por 24 horas. Lavar a via de administração antes e após, com solução fisiológica. Devido à possibilidade de trombose, não administrar a solução próximo a extremidades.

Crianças e adultos:

4-20 mg/m2 (0,1-0,5 mg/kg), a cada 7-10 dias; ou

1,5–2 mg/m2/dia, em infusão contínua, por 5 dias; ou

0,1–0,5 mg/kg/semana; ou

6 mg/m2 nos dias 1 e 14, a cada 4 semanas

Doses máximas: 18,5 mg/m2 (adultos) e 12,5 mg/m2 (crianças). Para a maioria dos adultos, os incrementos semanais são de 5,5 a 7,4 mg/m2 .

Ajuste de dose

Bilirrubina de 1,5-3 mg/dL: reduzir a dose em 50%.

Bilirrubina 3–5 mg/dL: reduzir a dose em 75 %.

Bilirrubina > 5 mg/dL: não administrar.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Sulfato de vimblastina:

Pó liofilizado para injetável: 10 mg

Solução injetável: 1 mg/mL

Disponíveis no Exterior:

Sulfato de vimblastina:

Pó liofilizado para injetável: 10 mg

Solução injetável: 1 mg/mL

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino ou amorfo, branco ou levemente amarelado, muito higroscópico, sem odor. Não perde mais que 15% de seu peso quando seco. Facilmente solúvel em água, praticamente solúvel em álcool e éter. O pó liofilizado para uso comercial ocorre como sólido branco amarelado; após a reconstituição, a solução é clara, tendo pH de 3,5 a 5. O pKa é de 5,4 a 7,4. Armazenar protegido de luz e ar, em temperaturas que não excedam 20 ºC. O liofilizado deve ser armazenado entre 2 e 8°C.

Reconstituição: com 10 mg de solução fisiológica com ou sem conservante ( álcool benzílico) .

Estabilidade: a diluição com solução fisiológica deve ser usada imediatamente; com solução bacteriostática é estável por 28 dias. Quando congelada a – 20ºC, mantém a estabilidade por 4 semanas, na concentração de 20 microgramas/mL com solução fisiológica, glicose 5% e Ringer. Em seringas de polipropileno (10 mg/mL) é estável por 31 dias a 8°C e 23 dias a 21ºC, protegidas da luz; em concentração de 1 mg/mL é estável por 30 dias  a 25°C, protegida da luz.

Incompatibilidades: furosemida, heparina sódica, cefepima, doxorrubicina.

Vincristina

Camilla Djenne Buarque Müller

Sinonímia

LCR; Leurocristina; VCR

Mecanismo de ação

É base nitrogenada naturalmente presente em ínfimas quantidades na planta Catharanthus roseus (Vinca rosea Linn). É agente antimitótico específico para a fase M e S do ciclo celular que impede a divisão mitótica durante a metáfase ao se ligar à tubulina, impedindo sua polimerização para formar microtúbulos do feixe mitótico. Interfere também na síntese protéica e de ácidos nucléicos por bloquear a utilização do ácido glutâmico. A interrupção da mitose leva a morte celular. Os microtúbulos também têm sido associado a fagocitose e outras funções do sistema nervoso central que também são interrompidas pela vincristina, explicando reações adversas a ela associadas.

Indicações

Tratamento de leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin, rabdomiossarcoma embrionário, sarcoma de Ewing, neuroblastoma cerebral, tumor de Wilms, mieloma, câncer de mama, carcinoma de pulmão de pequenas células.

Contra-indicações

Hipersensibilidade a vincristina, outros alcalóides da vinca ou a qualquer componente da formulação. Uso intratecal. Pacientes a forma desmielinizante da síndrome de Charcot-Marie-Tooth. Gravidez.

Precauções

A administração intratecal é fatal, realizar somente administração intravenosa. Por ser vesicante, evitar extravasamento durante a aplicação. Evitar contaminação ocular. Usar com cuidado em idosos. Testes laboratoriais ainda não conclusivos demostraram mutagenicidade. Há relatos de azoospermia e amenorréia com seu uso. É necessário modificar a dosagem em pacientes com disfunção hepática ou que tenham doença neuromuscular pré-existente. Efetuar a contagem de células sangüíneas antes de administrar nova dose. Prevenir nefropatias do ácido úrico, utilizando alopurinol. Não administrar a pacientes que estejam recebendo terapia de radiação. Profilaxia contra constipação deve ser feita para pacientes em terapia com vincristina. Categoria de risco para gestação fator D (FDA). Pode causar danos fetais quando administrada a mulheres grávidas. Não se sabe se a droga é excretada no leite materno.

Reações adversas

As reações adversas são geralmente reversíveis e dependentes da dose. A administração de doses únicas semanais pode causar leucopenia, dores neuríticas e constipação, sendo estas reações de curta duração. Quando a dosagem é diminuída, os efeitos podem desaparecer. O fracionamento de doses pode aumentar reações adversas. A administração intratecal leva a conseqüências neurológicas graves.

> 10%

Alopécia (20-70%), irritação e necrose teciduais por extravasamento.

De 1% a 10%

Hipotensão ortostática, hipertensão, dificuldades motoras, convulsões, dor de cabeça, depressão do sistema nervoso central, paralisia dos nervos cranianos e febre, rash cutâneo, hiperuricemia, síndrome da secreção do hormônio antidiurético inapropriado (SIADH), constipação, íleo paralítico secundário a toxicidade neurológica, ulceração oral, cólicas abdominais, anorexia, necrose intestinal, gosto metálico, náusea, vômito, perda de peso, flebite local, fotofobia.

< 1%

Estomatite.

Interações medicamentosas

Drogas que aumentam os níveis plasmáticos da vincristina: itraconazol, quinupristina e dalfopristina (inibição da atividade do citocromo P450), asparaginase (diminui o metabolismo).

Itraconazol concomitante efeitos neuromusculares.

A administração concomitante com mitomicina C pode causar taquipinéia e broncoespasmo severo.

Drogas que diminuem os níveis plasmáticos: fenitoína, fosfofenitoína, carbamazepina por serem indutores do citocromo P450 3A4 e aumentarem a depuração da vincristina.

Provoca diminuição dos níveis plasmáticos da digoxina.

A interação de filgrastima e sargramostina com vincristina pode causar neuropatia periférica severa atípica.

A associação de vincristina e zidovudina aumenta o risco de toxicidade hematológica.

Farmacocinética

Pobre absorção por via oral. Deixa a corrente circulatória rapidamente, cerca de 90% de uma dose intravenosa sendo distribuída aos tecidos após 15 a 30 minutos. Volume de distribuição de 325 l/m2 . Penetra pouco a barreira hematoencefálica. Liga-se em 75% a proteínas plasmáticas. A metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P450 (subfamilia CYP3A). Cerca de 80% são excretados por bile e fezes e 10 a 20 %, pela urina. A meia vida final é de 24 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via intravenosa

A administração deve ser lenta, excedendo 1 minuto, diretamente na veia.

Quando ocorrer extravasamento da veia durante a aplicação, finalizar a dose em outra veia e aplicar hialuronidase (250 U) por via subcutânea para dispersar a droga, diminuindo o desconforto e evitando celulite. Aplicar calor local por 1 hora, repetindo 4 vezes ao dia, por 3 a 5 dias. A droga não é compatível em pH alcalino.

Adultos:

0,4 - 1,4 mg/m2, em injeção em bolo ou infusão contínua prolongada (até cinco dias). Dose máxima: 2 mg.

Crianças:

<10 kg: 0,05 mg/kg, uma vez por semana. Dose única máxima: 2 mg.

>10 kg: 1-2 mg/m2, uma vez por semana, durante 3 a 6 semanas. Dose única máxima: 2 mg.

Ajuste de dose

Bilirrubina sérica 1,5 - 3,0 mg/dL: administrar 50% da dose

Bilirrubina sérica 3,0-5,0 mg/dL: administrar 25% da dose

Bilirrubina sérica > 5,0 mg/dL: omitir a dose

Formas Farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:

Sulfato de vincristina:

Pó liofilizado para injeção: 1 mg, 2 mg, 5 mg

Solução injetável: 0,1 mg/mL, 1 mg/mL

Disponível no Exterior

Sulfato de vincristina:

Injetável: 1mg/mL

Aspectos Farmacêuticos

As preparações somente são para uso intravenoso, pois uso intratecal usualmente resulta em morte. A estabilidade máxima é atingida em pH 4-6, ocorrendo precipitação em pH alcalino. A solução deve ser estocada em refrigerador e protegida da luz (vincristina é sensível a luz). À temperatura ambiente a estabilidade é prejudicada, sendo reportados diferentes resultados por cada fabricante. A compatibilidade da vincristina com a maioria das drogas à temperatura ambiente é de 5 a 10 minutos. A vincristina apresenta incompatibilidade com bicarbonato de sódio, doxorrubicina, etoposideo, furosemida. É compatível com bleomicina, citarabina, fluorouracil, metotrexato, metoclopramida. O armazenamento em frascos opacos de prolipropileno diminui a decomposição da droga. A inativação é necessária quando ocorre quebra da ampola ou derramamento do seu conteúdo, sendo indicado uso de solução de hipoclorito de sódio.

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