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Resolución
- RDC nº 133, del 29 de mayo de 2003 (*)
Republicada en el D.O.U. del 19/09/2003
RE nº 896, de 29/05/03 trae la
Guía para Pruebas de Biodisponibilidad Relativa/Bioequivalencia
Dispone sobre el registro de Medicamento Similar y otorga
otras providencias.
La Directoria Colegiada de la Agencia Nacional de Vigilancia
Sanitaria, en uso de la atribución que le confiere el Artículo11,
inciso IV, del Reglamento de la ANVISA, aprobado por el Decreto
nº 3.029, del 16 de abril de 1999, c/c el Artículo
111, inciso I, literal "b", § 1º del Reglamento
Interno aprobado por el Acuerdo Ministerial (portaria)nº
593, del 25 de agosto de 2000, republicado el 22 de diciembre
de 2000, en reunión realizada el 6 de marzo de 2003,
considerando la Ley nº 6.360, del 23 de Septiembre de 1976,
que dispone sobre la vigilancia a cual quedan sujetos los medicamentos,
drogas, insumos farmacéuticos y correlativos, cosméticos,
saneantes y otros productos;
considerando la Ley nº 9.787, del 10 de Febrero de 1999,
que altera la Ley nº 6.360, del 23 de septiembre de 1976,
que dispone sobre la vigilancia sanitaria, establece el medicamento
genérico, dispone sobre la utilización de nombres
genéricos en productos farmacéuticos y otorga otras
providencias;
considerando que la ANVISA tiene como misión institucional,
en el ámbito del mercado farmacéutico, asegurar
que los medicamentos presenten garantía de seguridad, eficacia
y calidad;
considerando el Decreto nº 3.961, del 10 de Octubre de
2001, que altera el Decreto nº 79.094, del 5 de enero de
1977, que actualiza las definiciones de medicamento similar, medicamento
de referencia y medicamento genérico;
considerando las directrices de la Política Nacional
de Medicamentos instituida por el Acuerdo Ministerial (portaria)/MS
nº 3916/98, cuanto a la reglamentación sanitaria,
la promoción de la producción en la perspectiva
de la farmacoeconomía, así como la promoción
racional de medicamentos;
adopta la siguiente Resolución y yo, Director Presidente,
determino su publicación:
Artículo 1.- Aprobar el Reglamento Técnico, en
anexo, para el registro de Medicamento Similar.
Artículo 2.- Determinar que las empresas interesadas
en el registro para Medicamento Similar, deberán cumplir
los dispositivos de este Reglamento.
Artículo 3.- Determinar que solamente los centros habilitados
por la ANVISA pueden realizar las pruebas para comprobar la equivalencia
farmacéutica (REBLAS) y los ensayos de Biodisponibilidad
Relativa exigidos por este Reglamento.
Artículo 4.- Esta Resolución entra en vigor en
la fecha de su publicación, anulándose el Acuerdo
Ministerial (portaria)nº 19 del 16 de febrero de 1996 y la
Resolución - RDC nº 157 del 31 de mayo de 2002.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
ANEXO
REGLAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTO SIMILAR
ALCANCE
Este Reglamento establece los criterios para el registro de Medicamento
Similar.
COMPOSICIÓN
Este Reglamento está compuesto por tres partes: medidas
que anteceden al registro, exigencias legales y técnicas
del registro, medidas posregistro.
El detallamiento técnico para efecto de la ejecución
y atendimiento a las exigencias legales pertinentes al registro
y sus alteraciones e inclusiones, estarán dispuestos por
temas en guías oficiales específicas.
Las definiciones de los términos técnicos de este
Reglamento, puntualizadas en la legislación, están
contenidas en el GLOSARIO DE DEFINICIONES LEGALES. Las demás
son las siguientes:
DEFINICIONES
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA - Cuociente de la cantidad y velocidad
del principio activo que llega a la circulación sistémica
a partir de la administración extravascular de un preparado
y la cantidad y velocidad del principio activo que llega a la
circulación sistémica a partir de la administración
extravascular de un producto de referencia que contenga el mismo
principio activo.
FORMA FARMACÉUTICA - Estado final de presentación
que los principios activos farmacéuticos poseen después
de una o más operaciones farmacéuticas ejecutadas
con la adición de excipientes apropiados o sin la adición
de excipientes, con la finalidad de facilitar su utilización
y obtener el efecto terapéutico deseado, con características
apropiadas para una determinada vía de administración.
FÓRMULA - Relación cuantitativa de los farmoquímicos
que componen un medicamento.
REBLAS - Denominación común de los laboratorios
habilitados que integran la Red Brasileña de Laboratorios
Analíticos en Salud.
I – DE LAS MEDIDAS QUE ANTECEDEN AL REGISTRO DE
MEDICAMENTO SIMILAR
El solicitante, antes de presentar la petición de registro
de un producto como Medicamento Similar, deberá formalmente:
1. Consultar la lista de medicamentos de referencia disponible
en el portal electrónico de la ANVISA para verificar si
existe esta indicación, en la concentración y forma
farmacéutica, para el producto que se pretende registrar
como similar. En ausencia, protocolizar junto a la ANVISA la solicitud
de indicación del medicamento de referencia presentando
los siguientes datos, tanto del Medicamento de Prueba cuanto del
Medicamento de Referencia, anotando: empresa, producto, principio
activo, forma farmacéutica, concentración y un comprobante
de comercialización o distribución en Brasil del
medicamento anotado como referencia. La ANVISA, en el plazo máximo
de 60 días, deliberará favorablemente, o indicará
otro medicamento de Referencia o sugerirá que la empresa
encamine la petición como Medicamento Nuevo.
2. Notificar la producción de lotes piloto de acuerdo
con la GUÍA PARA LA NOTIFICACIÓN DE LOTES PILOTO
DE MEDICAMENTOS, excepto productos importados.
II - DEL REGISTRO
1. En el acto de la solicitud de registro de un producto como
Medicamento Similar, la empresa deberá protocolizar un
proceso único, con informes por separado para cada forma
farmacéutica. La empresa deberá haber cumplido con
todas las exigencias que anteceden al registro y presentar los
siguientes documentos:
a) Formularios de petición de registro;
b) Original del comprobante de recolección de la tasa
de fiscalización de vigilancia sanitaria, o exención
cuando corresponda;
c) Copia de la Licencia de Funcionamiento de la empresa (Alvará
Sanitário), actualizada;
d) certificado de Responsabilidad Técnica, actualizado,
emitido por el Consejo Regional de Farmacia;
e) Copia del protocolo de la notificación de la producción
de lotes piloto;
2. Al solicitar el registro de un producto como Medicamento Similar,
el interesado deberá presentar un informe conteniendo las
siguientes informaciones técnicas:
a) Datos generales: texto del prospecto (inserto del empaque
o folleto del producto), esbozo del "layout" del rótulo/etiqueta
y envase, conforme la legislación vigente. Con relación
al prospecto de los medicamentos producidos por laboratorios farmacéuticos
oficiales, deberán seguir regulaciones específicas.
En el caso de presentaciones en gotas (soluciones orales y oftálmicas,
emulsiones orales y suspensiones orales, nasales y oftálmicas),
deberá ser determinado el número de gotas que corresponde
a 1 ml, indicándose la concentración del fármaco
por ml;
b) Plazo de validez: presentar resultados del estudio de estabilidad
acelerada de tres lotes piloto utilizados en las pruebas, acompañados
de los estudios de estabilidad de larga duración en curso,
o estudios de estabilidad de larga duración ya concluidos
de acuerdo con la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Para medicamentos con tres o más
concentraciones y formulaciones proporcionales, presentar los
resultados del estudio de estabilidad de la menor y mayor concentración;
c) Todos los medicamentos deberán presentar los resultados
de las pruebas de equivalencia farmacéutica, describiendo
la metodología utilizada, realizados por laboratorios habilitados
(REBLAS), conforme la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE
ESTUDIO Y ELABORACIÓN DEL INFORME DE EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA;
d) Informe de pruebas de Biodisponibilidad Relativa, para los
medicamentos de venta bajo prescripción médica y
no exentos de este estudio, realizados en laboratorio certificado
por la ANVISA. Deberán ser utilizados lotes para los cuales
ya fue comprobada la estabilidad y que hayan sido producidos en
los equipamientos que serán utilizados en la producción
en escala industrial. El estudio de biodisponibilidad relativa
deberá estar de acuerdo con la GUÍA PARA DISEÑOS
APLICABLES A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA. Está facultado
a la empresa enviar el protocolo del estudio de Biodisponibilidad
Relativa. Este protocolo debe estar de acuerdo con la GUÍA
PARA LA ELABORACIÓN DE PROTOCOLO DE ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA/BIOEQUIVALENCIA. Los resultados deberán ser presentados
de acuerdo con la GUÍA PARA LA ELABORACIÓN DE INFORME
TÉCNICO DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA/BIOEQUIVALENCIA.
(RE nº 896, de 29/05/03 contiene la Guía)
d.1) Los medicamentos exentos de este estudio están contemplados
en la GUÍA PARA EXENCIÓN Y SUBSTITUCIÓN DE
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALECIA. En el caso de formulaciones orales
de liberación inmediata con principio(s) activo(s) de alta
solubilidad, de alta permeabilidad intestinal y amplia ventana
terapéutica, que ya hayan sido liberadas de la prueba de
biodisponibilidad relativa por los órganos reguladores
de los Estados Unidos (FDA) y de la Europa (EMEA), deberán
incluir documentación comprobando esta exención.
d.2) Caso los parámetros farmacocinéticos (Cmáx.,
AUC y Tmax) entre el medicamento de prueba y referencia indiquen
necesidad de ajuste, la formulación del producto podrá
ser alterada hasta que ellos sean compatibles. La empresa optando
por no modificar la formulación deberá proponer
una posología que garantice la seguridad y eficacia en
caso de que las curvas farmacocinéticas estén abajo
del límite de seguridad y arriba del límite terapéutico.
En este caso el medicamento será un producto resultante
de alteración de propiedades farmacocinéticas, será
exento de la presentación del estudio clínico y
no podrá ser un producto de referencia.
d.3) En el caso de Medicamento Similar compuesto por asociaciones
medicamentosas, o dos o más presentaciones en un mismo
envase para uso concomitante o secuencial, será exigida
la comprobación de la biodisponibilidad relativa de cada
principio activo de la fórmula en relación al medicamento
de referencia.
e) Informes completos de producción: forma farmacéutica,
descripción detallada de la fórmula completa designando
los componentes conforme la DCB, DCI o la denominación
descrita en el CAS, respetándose este orden de prioridad;
descripción de la cantidad de cada sustancia expresada
en el sistema internacional de unidades (SI) o unidad estándar,
indicando su función en la fórmula; tamaños
mínimo y máximo de los lotes industriales a ser
producidos; descripción de todas las etapas del proceso
de producción contemplando los equipamientos utilizados;
copia de dossiers completos de producción y control de
calidad con la inclusión de la orden de producción,
proceso de producción detallado y control en proceso, referentes
a los tres lotes pilotos fabricados (para medicamentos importados
el dossier deberá ser referente a tres lotes industriales
producidos en los tres últimos años de fabricación).
En el caso de medicamentos con tres o más concentraciones
diferentes y formulaciones proporcionales, presentar los dossiers
de la menor y de la mayor concentración. Descripción
de los criterios de identificación del lote industrial.
f) Informe completo del control de calidad de todas las materias
primas utilizadas y del medicamento: presentar la especificación,
la referencia bibliográfica de la Farmacopea consultada
y reconocida por la ANVISA, de acuerdo con la legislación
vigente. En el caso de no tratarse de compendios oficiales reconocidos
por la ANVISA, presentar especificaciones, la descripción
detallada de todas las metodologías utilizadas en el control
de calidad, con los métodos analíticos debidamente
validados para el(s) principio(s) activo(s) y para el medicamento
de acuerdo con la GUÍA PARA VALIDACIÓN DE MÉTODOS
ANALÍTICOS Y BIOANALÍTICOS, indicando la fuente
bibliográfica o de desarrollo. En este último caso
presentar la traducción cuando el idioma no sea inglés
o español.
Con respecto al(s) fármaco(s) el solicitante debe informar
el fabricante que está siendo utilizado en el lote del
medicamento sometido a la equivalencia farmacéutica y la
biodisponibilidad relativa y enviar copias de las documentaciones
originales abajo discriminadas de la(s) empresa(s) fabricante(s)
del(s) fármaco(s):
f.1) Datos generales de la empresa fabricante con la dirección
completa del local de fabricación del fármaco;
f.2) Copia del laudo del(s) fabricante(s) del(s) fármaco(s);
f.3) Cuantificación y límites de los principales
contaminantes;
f.4) Cuando hubiera la presentación de más de
un fabricante del fármaco, debe presentarse además
de los puntos anteriormente colocados la siguiente documentación
para aquel(s) fabricante(s) no sometido(s) a la equivalencia farmacéutica
y biodisponibilidad relativa:
f.4.1) Resultados y evaluación del estudio de estabilidad
acelerada de un lote del medicamento producido para cada fabricante
presentado, conforme los criterios de la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN
DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD;
f.4.2) Laudo analítico del medicamento de acuerdo con
las especificaciones y metodologías presentadas durante
el proceso de registro para cada fabricante.
f.4.3) Para formas farmacéuticas sólidas, perfil
de disolución comparativo entre el medicamento que fue
sometido a los estudios de biodisponibilidad relativa y de equivalencia
farmacéutica con el medicamento producido por cada fabricante;
f.4.4) para suspensiones, cremas, pomadas, ungüentos, gels
y pastas, presentar el resultados de pruebas relativo a la verificación
del tamaño de las partículas entre un lote del medicamento
sometido a los estudios de biodisponibilidad relativa y de equivalencia
farmacéutica y un lote del medicamento producido por cada
fabricante, para concentraciones máxima y mínima
del producto, cuando sea aplicable, con el fin de demostrar que
no hubo alteración significativa entre el tamaño
de las partículas de los lotes.
g) Especificaciones del material de acondicionamiento primario.
En el caso de la presencia de gotero, presentar pruebas analíticas
de rutina acompañados de la metodología;
h) Enviar informaciones adicionales de acuerdo con la legislación
vigente sobre control de la Encefalopatía Espongiforme
Transmisible, cuando corresponda.
3. Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación
y Control (CBPF) emitido por la ANVISA, para la línea de
producción en la cual el producto clasificado como medicamento
similar será fabricado, o copia del protocolo de solicitud
de inspección para fines de emisión del certificado
de BPFC. Este protocolo será válido siempre y cuando
la línea de producción pretendida haya resultado
satisfactoria en la última inspección realizada
para la verificación del cumplimiento de BPFC.
4. Los fabricantes o sus representantes que pretendan comercializar
medicamentos similares producidos en territorio extranjero e importados
a granel, en acondicionamiento primario o como producto terminado,
además de los dispositivos anteriores, deberán presentar:
a) Autorización de la empresa fabricante para el registro,
representación comercial y uso de la marca en Brasil, cuando
corresponda.
b) Copia del Certificado de BPFC emitido por la ANVISA para
la empresa fabricante, actualizado, por línea de producción.
b.1) En el caso de que la ANVISA aún no haya realizado
la inspección en la empresa fabricante, será aceptado
el comprobante del pedido de inspección sanitaria a la
ANVISA, acompañado del certificado de buenas prácticas
de fabricación de productos farmacéuticos por línea
de producción, emitido por el órgano responsable
por la Vigilancia Sanitaria del país fabricante.
b.2) La ANVISA podrá, conforme la legislación
específica, efectuar la inspección de la empresa
fabricante en el país o bloque de origen.
c) Comprobante del registro del medicamento, emitido por el
órgano responsable por la vigilancia sanitaria del país
de origen. Bajo imposibilidad, deberá ser presentado el
comprobante del registro en vigor, emitido por la autoridad sanitaria
del país en que sea comercializado o autoridad sanitaria
internacional.
d) Metodología de control de calidad físico-química,
química, microbiológica y biológica a ser
realizada por el importador, de acuerdo con la forma farmacéutica,
del producto a granel, en el acondicionamiento primario o terminado.
Caso el método no sea farmacopeico, enviar la validación
de la metodología analítica.
e) Para productos farmacéuticos importados a granel,
Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación emitido
por la ANVISA para la línea de envase realizada en el País.
f) Para productos farmacéuticos importados a granel,
en acondicionamiento primario o terminado, los resultados y evaluación
de la prueba de estabilidad en el envase final de comercialización
deben seguir la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS
DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Enviar copia de los resultados
originales del estudio, quedando facultada la empresa por el envío
de la traducción, en el caso de que el idioma sea el inglés
o español. La traducción será obligatoria
para los demás idiomas. Cuando exista la necesidad de importar
muestras, se deberá solicitar a la ANVISA la debida autorización.
g) Contar el plazo de validez del producto a granel importado
a partir de la fecha de fabricación del producto en el
exterior y no de la fecha de envase aquí en Brasil, respetando
el plazo de validez registrado en la ANVISA.
h) Todo material que compone el dossier del producto, como:
informes de producción y control de calidad, informaciones
contenidas en etiquetas, prospectos y envases, deben estar en
el idioma portugués, atendiendo a la legislación
en vigor. Los documentos oficiales en idioma extranjero usados
para fines de registro, expedidos por las autoridades sanitarias,
deberán ser acompañados de traducción juramentada
como manda la ley.
5. Es obligatorio el envío de documentación referente
a más de un local de fabricación, caso la empresa
solicite el registro en más de un local de fabricación
concomitantemente. Esta posibilidad tendrá el tratamiento
de alteración/inclusión del local de fabricación
y, por lo tanto, toda la documentación y pruebas exigidas
en la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ALTERACIONES,
INCLUSIONES, NOTIFICACIONES Y CANCELACIÓN POSREGISTRO DE
MEDICAMENTOS deberán ser cumplidas.
6. Los Medicamentos Similares deberán adoptar obligatoriamente
un nombre comercial o marca, con excepción de los casos
previstos en la legislación específica. Estos productos
no son intercambiables por ley. La elaboración de los nombres
debe seguir los términos de la legislación específica.
7. Todos los documentos deberán ser encaminados de forma
impresa firmados en la última hoja y rubrica en toda las
hojas por el responsable técnico de la empresa. Adicionar
copia de todos los informes técnicos en disquete o CD-ROM,
con archivos en el formato archivo.doc u otro aceptado por la
ANVISA.
8. La ANVISA podrá, en cualquier momento y a su criterio,
exigir pruebas adicionales de identidad y calidad de los componentes
de un medicamento y/o requerir nuevas pruebas para la comprobación
de biodisponibilidad relativa o equivalencia farmacéutica,
caso ocurran hechos que originen motivo de evaluaciones, inclusive
después de la concesión del registro.
III – DE LAS MEDIDAS DEL POSREGISTRO
1. Las alteraciones de registro deben seguir los procesos especificados
en la GUÍA PARA REALIZACIÓN DE ALTERACIONES, INCLUSIONES,
NOTIFICACIONES Y CANCELACIÓN POSREGISTRO DE MEDICAMENTOS.
La no realización de pruebas de biodisponibilidad relativa,
o de estabilidad en las circunstancias definidas en esta Guía
afectará la concesión.
2. La ANVISA podrá realizar análisis de control
de lotes comercializados para fines de monitoreo de la calidad
y conformidad del medicamento con el medicamento registrado, en
laboratorios oficiales.
3. Transcurrido el plazo de validez declarado para el medicamento,
la empresa deberá protocolar en la forma de complementación
de informaciones para el proceso, un informe de resultados y evaluación
final del estudio de estabilidad de larga duración de los
tres lotes presentados en la sumisión, de acuerdo con el
cronograma previamente presentado, así como la declaración
del plazo de validez y cuidados de conservación definitivos.
La falta de este procedimiento implicará en infracción
sanitaria.
4. Todas las empresas, en el primer semestre del último
año del quinquenio de validez del registro concedido, deberán
presentar a la ANVISA los siguientes documentos para efecto de
renovación:
a) Formulario de petición debidamente lleno;
b) Comprobante del pago de la tasa de fiscalización de
vigilancia sanitaria o comprobante de exención, cuando
corresponda;
c) Certificado de Responsabilidad Técnica, actualizado,
emitido por el Consejo Regional de Farmacia.
d) Presentar copia de las facturas (notas fiscais) comprobando
la comercialización del medicamento en un máximo
de 3 (tres) facturas por forma farmacéutica. Podrá
ser relacionada una declaración referente a las presentaciones
comerciales no comercializadas para las cuales la empresa tenga
interés en mantener el registro, desde que por lo por lo
menos una presentación de dicha forma farmacéutica
haya sido comercializada. Los Laboratorios Oficiales, cuando no
hubiera la producción del medicamento en el referido período,
deben presentar una justificativa de no comercialización.
e) La última versión del prospecto impreso que
acompaña al producto en sus presentaciones comerciales.
f) Presentar una lista que contemple todas las alteraciones
y/o inclusiones posregistro ocurridas durante el último
período de validez del registro del producto, acompañados
de copia del D.O.U., o en la ausencia, copia del protocolo de
la(s) petición(s) correspondiente(s);
g) Para productos importados presentar los respectivos laudos,
de tres lotes importados en los últimos tres años,
del control de calidad físico-químico, químico,
microbiológico y biológico, de acuerdo con la forma
farmacéutica, realizado por el importador en Brasil.
(*)Republicada por presentar errores en el original, publicado
en el D.O.U. nº 104, del 2 de junio de 2003, Sección
1, Pág. 25.
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