Dispone sobre el registro de Medicamento Nuevo.

La Directoria Colegiada de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, en uso de la atribución que le confiere el Artículo 11, inciso IV del Reglamento de la ANVISA aprobado por el Decreto nº 3.029, del 16 de abril de 1999, c/c el Artículo 111, inciso I, literal "b", § 1º del Reglamento Interno aprobado por el Acuerdo Ministerial (portaria)nº 593, del 25 de agosto de 2000, republicada el 22 de diciembre de 2000, en reunión realizada el 6 de marzo de 2003,

adopta la siguiente Resolución y yo, Director Presidente, determino a su publicación:

Artículo 1.- Queda aprobado el Reglamento Técnico para Medicamentos Nuevos con Principios Activos Sintéticos o Semisintéticos, que constan en el anexo.

Artículo 2.- Esta Resolución entra en vigor en la fecha de su publicación.

CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

ANEXO

REGLAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS NUEVOS O INNOVADORES CON PRINCIPIOS ACTIVOS SINTÉTICOS O SEMISINTÉTICOS

ALCANCE

Este Reglamento se aplica a todos los medicamentos nuevos o innovadores, con excepción de los regidos por una legislación específica, y establece los criterios y la documentación necesaria para:

- Registro de Medicamentos Nuevos con principios activos sintéticos o semisintéticos asociados o no.

- Registro de nuevas formas farmacéuticas, concentraciones, nueva vía de administración e indicaciones en el país con principios activos sintéticos o semisintéticos por parte de empresas que no poseen el registro inicial de dicho(s) principio(s) activo(s).

- Registro de producto resultante de:
a) Alteración de propiedades farmacocinéticas;
b) Retirada de componente activo de producto ya registrado;
c) Sales nuevas, isómeros, aunque la entidad molecular correspondiente ya haya sido autorizada.

COMPOSICIÓN

Este Reglamento está compuesto de tres partes: de las medidas que anteceden al registro, del registro, de las medidas posregistro. La especificación técnica para efecto de ejecución y atendimiento a las exigencias legales pertinentes para el registro o sus alteraciones, estarán dispuestas en guías específicas por temas.
Las definiciones de los términos técnicos de este Reglamento constan en el GLOSARIO DE DEFINICIONES LEGALES;

I – DE LAS MEDIDAS QUE ANTECEDEN AL REGISTRO DE MEDICAMENTOS NUEVOS

1. En el caso de producto nuevo nacional, se debe presentar los protocolos de investigaciones clínicas y resultados del desarrollo de estos estudios de acuerdo con la legislación vigente.

2. En el caso de producto nuevo importado que venga a ser parte del estudio clínico fase III en Brasil, se debe presentar el protocolo de investigaciones y resultado de su desarrollo de acuerdo con la legislación vigente.

3. En el caso donde la fase III sea realizada con producto nuevo fabricado en el País, se debe presentar previamente una notificación para la producción de lotes piloto de acuerdo con la GUÍA PARA LA NOTIFICACIÓN DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS.

II - DEL REGISTRO

1. Al formalizar el pedido de registro de un producto como Medicamento Nuevo, la empresa deberá protocolizar un proceso único, con informes por separado para cada forma farmacéutica y presentar los siguientes documentos:

a) Formularios de petición de registro;
b) Original del comprobante de recolección de la tasa de fiscalización de vigilancia sanitaria; o comprobante de exención, cuando sea el caso;
c) Copia de la Licencia de Funcionamiento de la empresa (Alvará Sanitário) actualizada;
d) Certificado de Responsabilidad Técnica, actualizado, emitido por el Consejo Regional de Farmacia;
e) Copia del protocolo de la notificación de la producción de lotes piloto;
f) Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación y Control (BPFC) emitido por la ANVISA, para la línea de producción en la cual el producto clasificado como Medicamento Nuevo será fabricado, o copia del protocolo de solicitud de inspección para fines de emisión del certificado de BPFC. Este protocolo será válido siempre y cuando la línea de producción pretendida haya resultado satisfactoria en la última inspección realizada para la verificación del cumplimiento de BPFC.

2. Al formalizar el pedido de registro de un producto como Medicamento Nuevo, el solicitante debe presentar informe técnico conteniendo las siguientes informaciones:

a) Datos generales: texto del prospecto (inserto del empaque o folleto del producto), esbozo del "layout" de la etiqueta y envase, conforme la legislación vigente. En el caso de presentaciones en gotas (soluciones orales y oftálmicas, emulsiones orales y suspensiones orales, nasales y oftálmicas), deberá ser determinado el número de gotas que corresponde a 1 ml, indicándose la concentración del fármaco por ml;

b) Plazo de validez: presentar resultados del estudio de estabilidad acelerada de tres lotes piloto utilizados en las pruebas y estudios de estabilidad de larga duración en desarrollo de acuerdo con la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS;

c) Informe de ensayos preclínicos: toxicidad aguda, subaguda y crónica, toxicidad reproductiva, actividad mutagénica, potencial oncogénico de acuerdo con la legislación específica;

d) Informe de ensayos clínicos para comprobar la eficacia terapéutica de acuerdo con la legislación específica. Los datos deben ser acompañados de referencias bibliográficas cuando disponibles. La presentación de estas informaciones debe seguir el siguiente orden: estudios clínicos fase I, II, III. La ANVISA podrá rever los datos de los estudios clínicos fase III para establecer si las muestras y las diferencias de resultados entre los grupos que recibieron diferentes intervenciones fueron suficientes para la obtención de significancia estadística y clínico-epidemiológica.

e) En el caso de asociaciones medicamentosas, o dos o más presentaciones en un mismo envase para uso concomitante o secuencial, además de los puntos propuestos, el solicitante debe presentar el resultado de los siguientes estudios:
- estudios de biodisponibilidad relativa entre los principios activos asociados y cada principio activo aislado que garanticen que no son afectados la absorción y distribución de los principios activos en asociación;
- ensayos clínicos controlados para cada indicación terapéutica, probando que asociaciones con las mismas dosis tengan un efecto aditivo o sinérgico sin aumento de los riesgos cuando comparados con cada principio activo aisladamente, o que la asociación con dosis menor de por lo menos uno de los principios activos obtenga el mismo beneficio con riesgos iguales o menores cuando comparados con una asociación con dosis conocidas. Serán aceptadas hasta un máximo de 3 principios activos en la misma formulación por presentación oral o inyectable. En estos casos, serán aceptadas solamente presentaciones orales hasta un máximo de 3 principios activos en la misma formulación, o cuatro si uno de ellos fuera cafeína.
- estudios que demuestren que la asociación previene el advenimiento de resistencia microbiana cuando se trata de antibióticos.

f) En el caso de nuevas formas farmacéuticas, concentraciones, nueva vía de administración e indicaciones en el país con principios activos sintéticos o semisintéticos por parte de empresas que no poseen el registro inicial de dicho(s) principio(s) activo(s) el solicitante debe presentar los documentos que constan en el punto 1; punto 2 con excepción de la literal c, d. Entretanto deberán presentar en las circunstancias especificadas abajo, los siguientes ensayos:

1. Los resultados de los estudios de la Fase III para las empresas que descubrieren una nueva indicación terapéutica en el país para un fármaco registrado por otra empresa, en idéntica concentración y forma farmacéutica.

2. Los resultados de los estudios de la Fase II y III para las empresas que descubrieren una nueva concentración, y/o forma farmacéutica, y/o vía de administración en el país para la misma indicación terapéutica para un fármaco registrado por otra empresa. Estos estudios están eximidos, siendo substituidos por la prueba de biodisponibilidad relativa cuando estuvieren dentro de la faja terapéutica ya aprobada;

g) Informe conteniendo el precio actualizado de la venta al por menor del medicamento en países donde esté siendo comercializado, acompañado de la respectiva fuente de información. En caso de producto nuevo que todavía no haya sido comercializado en otro país, encaminar la propuesta de precio al por menor del producto. La falta de este documento no impedirá la sumisión, pero impedirá la aprobación final.

h) Informaciones técnicas del(s) principio(s) activo(s), a continuación, cuando corresponda:
h.1) Fórmula estructural;
h.2) Fórmula molecular;
h.3) Peso molecular;
h.4) Sinonimia y referencia completa;
h.5) Forma física de la sal;
h.6) Punto de fusión;
h.7) Solubilidad;
h.8) Rotación óptica específica;
h.9) Propiedades organolépticas (color, olor, textura, ...);
h.10) Posibles isómeros (estructurales, geométricos, ópticos, ...);
h.11) Polimorfismo, discriminando las características del polimorfo utilizado y de otros relacionados al principio activo;
h.12) Describir la relación sal/base y los excesos utilizados;
h.13) Espectro infrarrojo de la molécula;
h.14) Otros análisis necesarios para la correcta identificación y cuantificación de la(s) molécula(s), presentadas por el productor o a criterio de la ANVISA.

i) Ruta de síntesis del fármaco
i.1) Descripción de la síntesis del fármaco, mostrando estructura y denominación de los productos intermediarios conocidos, etapas de producción y/o extracción del fármaco por medio de diagrama
i.2) Estudios de estabilidad del fármaco
i.3) Listar solventes utilizados;
i.4) Listar solventes residuales y su respectiva concentración.

j) Farmacodinámica:
j.1) Mecanismo de acción(s);
j.2) Posología (dosis máximas y mínimas), uso adulto, pediátrico, ancianos, insuficiencia hepática, insuficiencia renal y otra que fuera pertinente como resultado de los estudios que justifiquen las dosis indicadas, índice terapéutico.

k) Farmacocinética de cada principio activo en la formulación:
k.1) pKa;
k.2) Media vida biológica;
k.3) Volumen de distribución;
k.4) Absorción;
k.5) Distribución;
k.6) Biotransformación;
k.7) Eliminación.

l) Enviar informaciones adicionales de acuerdo con la legislación vigente sobre control de la Encefalopatía Espongiforme Transmisible, cuando corresponda.

m) Informe de producción:
m.1) Fórmula completa: descripción detallada de la fórmula completa, designando los componentes conforme la Denominación Común Brasileña (DCB), Denominación Común Internacional (DCI) y denominación descrita en el Chemical Abstracts Service (CAS), respetándose este orden de prioridad;
m.2) Descripción de la cantidad de cada sustancia expresada en el sistema métrico decimal o unidad estándar;
m.3) Indicar su función en la fórmula;
m.4) Indicar la respectiva referencia de especificación de calidad descrita en la Farmacopea Brasileña o, en ausencia de ésta, en otros códigos oficiales autorizados por la legislación vigente;
m.5) Tamaño mínimo y máximo del lote industrial a ser producido;
m.6) Descripción de todas las etapas de la producción, contemplando los equipamientos empleados;
m.7) Metodología de los controles en proceso;
m.8) Criterios adoptados para fines de identificación del lote de producción.

n) Control de calidad de todas las materias primas utilizadas:
n.1) Descripción pormenorizada de las especificaciones de los parámetros de análisis;
n.2) Métodos analíticos de identificación y cuantificación de los componentes de la formulación y de sus principales contaminantes. Los valores de referencia de cada parámetro deben estar mencionados en compendios oficiales reconocidos por la ANVISA, de acuerdo con la legislación vigente, de los cuales debe ser citada la referencia bibliográfica. En el caso de que no se traten de compendios oficiales reconocidos por la ANVISA, presentar especificaciones con los métodos analíticos debidamente validados para el(s) principio(s) activo(s), indicando su fuente bibliográfica o de desarrollo. En este último caso, presentar la traducción cuando el idioma no sea el inglés o español;
n.3) En casos donde se utilice gotero, presentar pruebas analíticas de rutina acompañadas de la metodología y especificación;

o) Control de calidad del producto terminado:
o.1) Descripción detallada de todos los métodos analíticos;
o.2) Especificaciones acompañadas de referencia bibliográfica;
o.3) Gráfico del perfil de disolución, cuando aplicable.

p) Especificaciones del material de acondicionamiento primario.

3. Los fabricantes o sus representantes que pretendan importar Medicamentos Nuevos, además de lo dispuesto anteriormente, tendrán que:

a) Especificar la fase del medicamento a ser importado como producto terminado, producto a granel o en acondicionamiento primario;

b) Presentar la autorización de la empresa fabricante del medicamento para el registro, representación comercial y uso de la marca en Brasil, cuando corresponda.

c) Copia del certificado de BPFC emitido por la ANVISA para la empresa fabricante, actualizado, por línea de producción;
c.1) En el caso de que la ANVISA aún no haya realizado la inspección en la empresa fabricante, será aceptado el comprobante del pedido de inspección sanitaria a la ANVISA, acompañado del certificado de buenas prácticas de fabricación de productos farmacéuticos por línea de producción, emitido por el órgano responsable por la Vigilancia Sanitaria del país fabricante.
c.2) La ANVISA podrá, conforme legislación específica, efectuar la inspección de la empresa fabricante en el país o bloque de origen.

d) Presentar el comprobante de registro emitido por la autoridad sanitaria del país donde se encuentre localizada la empresa y el respectivo texto de prospecto. La falta de este documento no impedirá la sumisión, pero impedirá la aprobación final.

e) Presentar la metodología de control de calidad físico-química, química, microbiológica y biológica a ser realizada por el importador, de acuerdo con la forma farmacéutica, del producto terminado, granel o en el acondicionamiento primario. Caso el método no sea farmacopéico, enviar la validación de la metodología analítica.

f) Para productos farmacéuticos importados a granel, se debe presentar el Certificado de Buenas Prácticas de Fabricación emitido por la ANVISA para la línea de envase realizada en el país.

g) Para productos farmacéuticos importados a granel, en acondicionamiento primario o terminado, los resultados y evaluación de la prueba de estabilidad en el envase final de comercialización deben seguir la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS. Enviar copia de los resultados originales del estudio, quedando facultada la empresa por el envío de la traducción, en el caso de que el idioma sea el inglés o español. La traducción será obligatoria para los demás idiomas. Cuando exista la necesidad de importar muestras, se deberá solicitar a la ANVISA la debida autorización.

h) Contar el plazo de validez del producto a granel importado a partir de la fecha de fabricación del producto en el exterior y no de la fecha de envase aquí en Brasil, respetando el plazo de validez registrado en la ANVISA.

I) Todo material que compone el dossier del producto, como: informes de producción y control de calidad, informaciones contenidas en etiquetas, prospectos y envases, deben estar en el idioma portugués, atendiendo a la legislación en vigor. Los documentos oficiales en idioma extranjero usados para fines de registro, expedidos por las autoridades sanitarias, deberán ser acompañados de traducción juramentada como manda la ley.

4. Es obligatorio el envío de documentación referente a más de un local de fabricación, caso la empresa solicite el registro en más de un local de fabricación concomitantemente. Esta posibilidad tendrá el tratamiento de alteración/inclusión del local de fabricación y, por lo tanto, toda la documentación y pruebas exigidas en la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ALTERACIONES E INCLUSIONES POSREGISTRO DE MEDICAMENTOS deberán ser cumplidas.

5. Todos los documentos deberán ser encaminados de forma impresa firmados en la última hoja y rubrica en toda las hojas por el responsable técnico de la empresa. Adicionar copia de todos los informes técnicos en disquete o CD-ROM, con archivos en el formato archivo.doc u otro aceptado por la ANVISA.

III – DE LAS MEDIDAS DEL POSREGISTRO

1. Las alteraciones de registro deben seguir los procesos especificados en la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DE ALTERACIONES E INCLUSIONES POSREGISTRO DE MEDICAMENTOS.

2. La ANVISA podrá realizar análisis de control de lotes comercializados para fines de monitoreo de calidad y conformidad del medicamento con el medicamento registrado, en laboratorios oficiales. La ANVISA podrá solicitar a las empresas entrenamiento para sus técnicos con el fin de capacitarlos para el monitoreo, cuando necesario.

3. Transcurrido el plazo de validez declarado para el medicamento, la empresa deberá protocolar en la forma de complementación de informaciones para el proceso, un informe de resultados y evaluación final del estudio de estabilidad de larga duración de los tres lotes presentados en la sumisión, de acuerdo con el cronograma previamente presentado, así como la declaración del plazo de validez y cuidados de conservación definitivos. La falta de este procedimiento implicará en infracción sanitaria.

4. Todas las empresas, en el primer semestre del último año del quinquenio de validez del registro concedido, deberán presentar a la ANVISA los siguientes documentos para efecto de renovación:

a) Formulario de petición debidamente lleno;

b) Comprobante de pago de la tasa de fiscalización de vigilancia sanitaria o comprobante de exención, cuando corresponda;

c) Certificado de Responsabilidad Técnica, actualizado, emitido por el Consejo Regional de Farmacia.

d) Presentar documento comprobatorio de venta en el período de vigencia del registro, y los números de las facturas (notas fiscais) y la lista de establecimientos compradores en un máximo de 3 (tres) facturas por forma farmacéutica. Podrá ser presentada una declaración referente a las presentaciones comerciales no comercializadas para las cuales la empresa tenga interés en mantener el registro, desde que por lo por lo menos una presentación de dicha forma farmacéutica haya sido comercializada. Los Laboratorios Oficiales, cuando no hubiera la producción del medicamento en el referido período, deben presentar una justificativa de no comercialización.

e) La última versión de prospecto (inserto del empaque o folleto del producto) impreso que acompaña al producto en sus presentaciones comerciales.

f) Lista que contemple todas las alteraciones y/o inclusiones posregistro ocurridas durante el último período de validez del registro del producto, acompañados de copia del D.O.U., o en la ausencia, copia del protocolo de la(s) petición(es) correspondiente(s);

g) Para productos importados presentar los respectivos laudos, de tres lotes importados en los últimos tres años, del control de calidad físico-químico, químico, microbiológico y biológico, de acuerdo con la forma farmacéutica, realizado por el importador en Brasil.

h) Datos relativos a los estudios de fase IV, si hubiera.

i) Datos de farmacovigilancia de acuerdo con el modelo PSUR/ICH. Estos datos podrán ser solicitados por la ANVISA antes de los plazos de renovación.