El Adjunto de la Directoria Colegiada de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, en uso de la atribución, que le confiere la Disposición Ministerial n.º 13, del 16 de enero de 2004;

considerando lo dispuesto en el Artículo 111, inciso II, literal "a" § 3º del Reglamento Interno aprobado por la Disposición Ministerial n.º 593, del 25 de agosto de 2000, republicada en el Diario Oficial de la Unión del 22 de diciembre de 2000;

considerando que la materia fue sometida a la apreciación de la Directoria Colegiada, que la aprobó en reunión realizada el 8 de noviembre de 2004, resuelve:

Artículo 1. Determinar la publicación de la "Guía para pruebas de biodisponibilidad relativa / bioequivalencia" en anexo.

Artículo 2. Queda derogada la Resolución RE n.° 896, del 29 de mayo de 2003.

Artículo 3. Esta Resolución entra en vigor en la fecha de su publicación.

DAVI RUMEL

ANEXO

GUÍA PARA PRUEBAS DE BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOS

Los estudios de biodisponibilidad relativa / bioequivalencia deberán contemplar tres etapas: clínica, analítica y estadística, y deben ser planificados y presentados conforme la GUÍA PARA LA ELABORACIÓN DEL PROTOCOLO DE ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA y la GUÍA PARA LA ELABORACIÓN DEL INFORME TÉCNICO DE ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA, respectivamente.

1. Etapa clínica

a) Los medicamentos para prueba y referencia que serán sometidos al estudio de biodisponibilidad relativa / bioequivalencia deberán, inicialmente, ser analizados según su monografía inscrita en la Farmacopea Brasileña y, a falta de ésta, en otros códigos autorizados por la legislación vigente, siguiendo la GUÍA PARA LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO Y ELABORACIÓN DEL INFORME DE EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA Y PERFIL DE DISOLUCIÓN. La diferencia del contenido del fármaco entre los medicamentos de prueba y referencia no debe ser superior al 5% (cinco por ciento).

b) El estudio es realizado por medio de la cuantificación del fármaco y/o del metabolito activo en la circulación (sangre, plasma o suero) o a través de su cuantificación en la orina, cuando justificado. Alternativamente, el estudio podrá ser realizado comparando medidas farmacodinámicas.

c) Estudios que envuelven medida de efecto farmacodinámico son indicados en los casos en que no es posible cuantificar el fármaco en la circulación de forma precisa y exacta, pues la concentración del mismo es muy baja (por ejemplo: suspensiones oftálmicas, inhaladores de acción local, etc.).

d) En general, la bioequivalencia debe ser basada en el fármaco inalterado. La no cuantificación del fármaco inalterado solamente será aceptada en los casos en que su concentración no pueda ser determinada adecuadamente por limitaciones analíticas o debido a la rápida biotransformación. En estos casos debe ser enviada una justificativa científica apropiada para la ausencia de los datos del fármaco inalterado. Cuando exista metabolito activo (equipotente o más activo que el inalterado), formado por metabolismo presistémico, que contribuya para la eficacia y seguridad del producto y no exista informaciones en la literatura científica, o ésta indique la necesidad de la cuantificación del fármaco inalterado y del metabolito, el protocolo de estudio podrá ser sometido a una evaluación previa por la ANVISA. En el protocolo deberá ser definido en cuál analito la bioequivalencia será establecida. La sustancia escogida para esta finalidad deberá cumplir los criterios establecidos para la determinación de la bioequivalencia.

e) El estudio convencional es del tipo abierto, aleatorio, cruzado. Los voluntarios reciben los medicamentos de prueba y referencia en ocasiones separadas (períodos), en esquema de dosis simple o múltiple. Puede ser utilizado un diseño paralelo, cuando fuera necesario.

f) Los medicamentos deben ser administrados a los voluntarios con un volumen de líquido igual para todos (generalmente 200 ml de agua).

g) El número de períodos y de secuencias del estudio será determinado en función del número de medicamentos en análisis, para asegurar la validez estadística, conforme la GUÍA PARA LA PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE LA ETAPA ESTADÍSTICA DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA. El intervalo mínimo entre los períodos deberá ser de siete vidas medias de eliminación del fármaco y/o metabolito.

h) El cronograma de colecta de muestras deberá contemplar un tiempo igual o superior a 3-5 veces la vida media de eliminación del fármaco o metabolito.

i) El número de voluntarios sanos deberá siempre asegurar un poder estadístico suficiente para garantizar la confiabilidad de los resultados del estudio de bioequivalencia. El número de voluntarios puede ser calculado por medio del coeficiente de variación y poder de la prueba (ver la GUÍA PARA PLANIFICACIÓN Y REALIZACIÓN DE LA ETAPA ESTADÍSTICA DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA), siendo prohibida la utilización de un número inferior a 12. La falta de datos relativos al coeficiente de variación del fármaco, el investigador responsable por el estudio puede optar por utilizar un número mínimo de 24 voluntarios. El protocolo del estudio debe establecer un número suficiente de voluntarios previendo posibles dropouts.

j) De acuerdo con el medicamento, los estudios podrán ser conducidos en voluntarios con edad entre 18 y 50 años y capaces de otorgar su consentimiento libre y esclarecido; de sexo masculino, femenino o ambos, siendo que en este último caso, el número de hombres y de mujeres deberá ser igual y distribuido uniformemente entre las secuencias.

k) El peso de los voluntarios deberá estar en un límite de ± 15% del peso considerado normal para hombres y mujeres, llevando en consideración la estatura y contextura física.

l) Debe evitarse individuos fumantes y con histórico de abuso de alcohol o drogas. En el caso de que sean incluidos fumantes, deben estar identificados.

m) En el caso de estudios que necesiten de voluntarios con características diferentes de las citadas anteriormente, su inclusión deberá ser justificada científicamente.

n) Medicamentos citotóxicos deben ser probados en pacientes voluntarios, portadores de la patología para la cual el medicamento es indicado, con su consentimiento libre y esclarecido o de su representante legal, en caso de imposibilidad.

o) En el caso de fármacos que presentan vida media de eliminación prolongada (superior a 24 horas), podrá ser utilizado un cronograma de colectas alternativo, hasta 72 horas, que permita la determinación del área bajo la curva truncada (ASC0-72), o un estudio paralelo.

p) Estudios de dosis múltiples generalmente no son recomendados, una vez que los estudios de dosis única son más sensibles a diferencias en las formulaciones. Sin embargo, los estudios de dosis múltiple pueden ser utilizados en los casos en que, reconocidamente, reduzcan la variabilidad interindividual en el proceso de absorción del fármaco.

q) Deben ser realizados estudios con alimentación en los siguientes casos:

q.1. Formas de liberación prolongada o controlada (adicionalmente al estudio en ayuno);

q.2. Formas de liberación retardada, que presentan revestimiento gastrorresistente, cuando esté indicada en la Lista 1- Forma de Administración (accesible en el portal de la ANVISA). Caso el fármaco no conste en la lista, debe ser realizada una consulta previa a la ANVISA para verificar la necesidad del estudio con alimentos;

q.3. Formas de liberación inmediata cuyos fármacos tengan la absorción influenciada por la presencia de alimentos, resultando en alteraciones clínicamente significativas y en la indicación de administración del medicamento con alimentos. Debe ser verificada la Lista 1- Forma de Administración (accesible en el portal de la ANVISA) y, caso el fármaco no conste en la lista, debe ser realizada una consulta previa a la ANVISA para verificar la necesidad del estudio con alimentos.

En caso de existir alguna duda, el protocolo de estudio podrá ser sometido a una evaluación previa por la ANVISA.

r) El investigador debe llenar un formulario de registro de eventos adversos y relacionar los procedimientos adoptados para el control o tratamiento de los mismos.

s) El proyecto de investigación, el protocolo experimental y el término de consentimiento libre y esclarecido deben ser sometidos y aprobados por un Comité de Ética en Investigación (Comitê de Ética em Pesquisa - CEP) acreditado en el Comité Nacional de Ética en Investigación (Comitê Nacional de Ética em Pesquisa - CONEP) del Consejo Nacional de Salud/MS. Deberá constar en el título del proyecto el nombre del fármaco, la dosis por unidad, la forma farmacéutica y nombre del fabricante de los medicamentos de prueba y referencia. Este título también deberá constar en el protocolo experimental, en el término de consentimiento libre y esclarecido, así como en el parecer del Comité de Ética en Investigación.

t) Los voluntarios participantes de los estudios clínicos, que necesiten de confinamiento, deberán permanecer en un local apropiado que cumpla las Buenas Prácticas de Clínica - BPC, bajo la responsabilidad de un profesional médico.

u) En los casos en que sea necesario transportar las muestras biológicas (plasma, suero u orina) se debe seguir el procedimiento de Buenas Prácticas de Laboratorio - BPL para preservar las características del material a ser analizado. Utilizar recipiente apropiado (certificado) de acondicionamiento y transporte. La temperatura de la muestra biológica deberá ser registrada con instrumento calibrado para garantizar el mantenimiento de la estabilidad durante el período de transporte.

v) Deben ser informados y justificados todos los desvíos de protocolo.

2. Etapa analítica

Todas las etapas del estudio deberán ser realizadas acorde con las normas internacionales de Buenas Prácticas de Laboratorio - BPL y conforme la GUÍA PARA VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS Y BIOANALÍTICOS.

a) El método bioanalítico, cromatográfico u otro, empleado para la cuantificación del fármaco en líquido biológico, debe ser descrito en detalle en la forma de protocolo o procedimiento operacional estándar (procedimento operacional padrão - POP) y debe ser validado para su aplicación. Es recomendable el uso de métodos cromatográficos;

b) La relación entre la concentración del analito y la respuesta proveniente del método bioanalítico debe presentar reproductibilidad y ser definida adecuadamente, empleándose un número suficiente de patrones para la construcción de la curva de calibración;

c) Deben ser realizados estudios de estabilidad del analito (fármaco o metabolito) en los líquidos biológicos;

d) El protocolo analítico deberá contener los criterios para un reanálisis de las muestras; solamente un 20% de las muestras podrán ser reanalizadas;

e) Debe justificarse cualquier pérdida de muestra;

f) El análisis de las muestras podrá ser efectuado en las siguientes condiciones: sin réplica, por duplicado o triplicado. Para el análisis de muestras por duplicado o triplicado, los criterios de aceptación de los resultados deben ser descritos en el procedimiento operacional estándar - POP;

h) Todas las determinaciones con valores menores que el Límite Inferior de Cuantificación, deberán ser consideradas iguales a cero, para los cálculos estadísticos;

i) El protocolo analítico deberá contener los criterios de reintegración de datos de la muestra;

j) Deben ser informados y justificados todos los desvíos de protocolo.

3. Etapa estadística

3.1. Metodología general

3.1.1. Los parámetros farmacocinéticos serán obtenidos de las curvas de concentración sanguínea del fármaco versus tiempo y analizados estadísticamente para la determinación de la bioequivalencia.

3.1.2. Los siguientes parámetros farmacocinéticos deben ser determinados:

3.1.2.1. El área bajo la curva de concentración sanguínea versus tiempo, calculada por el método de los trapezoides, del tiempo cero al tiempo t (ASC0-t), donde t es el tiempo relativo para la última concentración del fármaco determinada experimentalmente (por arriba del límite de cuantificación);

3.1.2.2. El área bajo la curva de concentración sanguínea versus tiempo, calculada del tiempo cero al tiempo infinito (ASC0-inf), donde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/k, donde Ct es la última concentración del fármaco determinada experimentalmente (por arriba del límite de cuantificación) y k es la constante de eliminación de la fase terminal. La ASC0-t debe ser igual o superior al 80% de la ASC0-inf, excepto en los casos en que se utiliza ASC truncada;

3.1.2.3. El pico de concentración máxima (Cmax) del fármaco y/o metabolito y el tiempo para alcanzar este pico (Tmax) deben ser obtenidos directamente sin interpolación de los datos;

3.1.2.4. La vida media de eliminación (t1/2) del fármaco y/o metabolito también deben ser determinada, aunque no haya necesidad de tratamiento estadístico;

3.1.2.5. Para estudios que emplean dosis múltiples deben ser determinados los siguientes parámetros:

a) ASC0-t calculado en el intervalo de dosis (tau) en estado de equilibrio;

b) Cmax y Tmax, obtenidos sin interpolación de datos; concentración mínima del fármaco (Cmin), determinada al final de cada intervalo de dosis del estado de equilibrio;

c) Concentración media del fármaco en el estado de equilibrio (C* = ASC0-t/tau);

d) Grado de fluctuación en estado de equilibrio.

3.1.2.6. Para la evaluación de la bioequivalencia deben ser empleados los parámetros ASC0-t, Cmax y Tmax;

3.1.2.7. En el caso de estudios con dosis múltiples debe comprobarse que el estado de equilibrio fue alcanzado después de la administración de los medicamentos de prueba y referencia;

3.1.3. No será permitida la exclusión de más del 5% de los voluntarios que participaron del estudio hasta su conclusión o la falta de más del 10% de los valores de las concentraciones sanguíneas del fármaco provenientes de la administración de cada medicamento por voluntario.

3.2. Análisis estadístico (ver la GUÍA PARA LA PLANIFICACIÓN Y EJECUCIÓN DE LA ETAPA ESTADÍSTICA DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA / BIOEQUIVALENCIA)

a) Debe presentarse una tabla conteniendo los valores individuales, medias (aritmética y geométrica), desvió estándar y coeficiente de variación de todos los parámetros farmacocinéticos relacionados a la administración de los medicamentos de prueba y referencia;

b) Se recomienda que los parámetros ASC0-t y Cmax sean transformados en logaritmo natural, una vez que, por lo general, la distribución de los datos transformados se aproxima más a una distribución normal con relación a los datos originales. Debe presentarse justificativas en los casos en que se opte por realizar el análisis estadístico en los datos en escala original;

c) Debe realizarse un análisis de varianza (Analysis of variante - ANOVA) de los parámetros farmacocinéticos ASC0-t y Cmax transformados para evaluar los efectos de secuencia, de voluntario dentro de la secuencia, período y tratamiento. Además, debe presentarse una tabla de ANOVA conteniendo la fuente, grado de libertad, suma de los cuadrados, cuadrado medio, estadística F, valor de p y los coeficientes de variación intra e interindividuales;

d) Se debe construir un intervalo de confianza (IC) de 90% para la diferencia de las medias de los datos transformados de los medicamentos de prueba y referencia, para los parámetros ASC0-t y Cmax. El antilogaritmo del IC obtenido constituye el IC de 90% para la razón de las medias geométricas de los parámetros

(ASCo-t prueba / ASCo-t referencia y Cmax prueba / Cmax referencia)

La construcción de este IC debe ser basada en el cuadrado medio residual de la ANOVA obtenida conforme el literal c;

e) Tmax será analizado como diferencia individual (= prueba – referencia), construyéndose IC de 90%, utilizándose una prueba no paramétrica;

f) Dos medicamentos serán considerados bioequivalentes si los valores externos del IC de 90% de la razón de las medias geométricas (ASC0-t prueba/ASC0-t referencia y Cmax prueba/Cmax referencia), fueran mayores que 0,8 y menores que 1,25. Otros límites de IC de 90% para Cmax, previamente establecidos en el protocolo, podrán ser aceptados mediante justificativas científicas. Cuando sea clínicamente relevante, Tmax deberá también ser considerado;

g) Este método basado en IC es equivalente al procedimiento de dos pruebas unicaules correspondientes con la hipótesis nula de bioinequivalencia, con nivel de significancia del 5% (alfa=0,05);

h) Programas estadísticos validados deben ser utilizados;

i) Cuando sea necesario, deben ser empleados modelos estadísticos apropiados, dependiendo del tipo de estudio (por ejemplo: de dosis múltiples);

j) En el caso de voluntarios que presenten comportamiento discrepante en los parámetros farmacocinéticos, con relación a los demás voluntarios, su exclusión del estudio deberá ser justificada. Deberán ser presentados los resultados del estudio con y sin la inclusión de sus datos.

k) Informar los programas (software) usados para el análisis estadístico de los datos.