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Legislação
Resolução

Resolução - RDC nº 10, de 2 de janeiro de 2001 (*)
(*) Republicado por ter saído com incorreções, no original, publicado no
D.O.U. nº 6-E,SeçãoI, Pág. 18, de 9 de janeiro de 2001.

>> Revogada pela Resolução - RDC nº 84, de 19 de março de 2002

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art.11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, em reunião realizada em 28 de dezembro de 2000,

considerando que a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamento genérico no País;

considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a sua regulamentação pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária;

considerando que a implantação do medicamento genérico no País é prioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde;

considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos genéricos, bem como garantir sua intercambialidade com os respectivos produtos de referência,

adotou a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente determino a sua publicação:

Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos.

Art. 2º Determinar que, para o registro de medicamentos genéricos, as empresas interessadas cumpram na íntegra os dispositivos deste regulamento.

Parágrafo único. Caso não tenha havido ainda, a divulgação oficial por parte da ANVISA, de um medicamento de referência qualquer, as empresas interessadas em registrar o seu genérico correspondente deverão formular questionamento por escrito a ANVISA, que fará a indicação solicitada.

Art. 3º Determinar que somente poderão realizar os testes necessários para as provas de Equivalência Farmacêutica, de Biodisponibilidade e de Bioequivalência de que trata este Regulamento, os centros devidamente autorizados pela ANVISA para estas finalidades.

Parágrafo único. As empresas interessadas na execução desses ensaios deverão providenciar seu cadastramento na ANVISA e cumprir com os requisitos legais pertinentes à sua atividade.

Art. 4º Fica revogada a Resolução nº 391, de 9 de agosto de 1999, publicado no D.O.U. de 19 de novembro de 1999.

Art. 5º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.


GONZALO VECINA NETO

(*) Republicado por ter saído com incorreções, no original, publicado no
D.O.U. nº 6-E,SeçãoI, Pág. 18, de 9 de janeiro de 2001.


REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS


1. ABRANGÊNCIA

As provas de bioequivalência, a aferição da equivalência terapêutica, da equivalência farmacêutica, o registro, a intercambialidade e a dispensação dos medicamentos genéricos regem-se por este regulamento.


2. DEFINIÇÕES

2.1. Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária.


2.2. Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde.


2.3. Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.


2.4. Equivalentes Farmacêuticos - são medicamentos que contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.


2.5. Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.


2.6. Equivalência Terapêutica dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro.


2.7. Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos.


2.7.1. Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.


2.7.2. Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador é considerado medicamento de referência, entretanto, na ausência do mesmo, a ANVISA indicará o medicamento de referência.


2.7.3. Medicamento de Referência - medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.


2.7.4. Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.


3. CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE

QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS


processo de registro de medicamentos genéricos será composto por três etapas: primeira etapa: pré-submissão; segunda etapa: submissão; terceira etapa: pós- registro. As orientações quanto aos documentos necessários constam nos itens das respectivas etapas. Todos os documentos para registro de medicamentos genéricos remetidos à ANVISA deverão ser capeados pela "Folha de Rosto" (ANEXO X) devidamente preenchida.


Obs.: A Etapa 1 Pré-Submissão, é facultativa. Caso seja de conveniência do solicitante, pode-se iniciar o processo na Etapa 2 Submissão, desde que as exigências descritas no item 3.1 estejam implementadas e contempladas nessa etapa.


3.1. Etapa 1 - pré-submissão (Fase de preparação para Registro do Medicamento)


3.1.1. medicamento Nacional


3.1.1.1. medicamento SEM registro na ANVISA


3.1.1.1.1. Solicitação de autorização para fabricação de lotes piloto


A solicitação deverá conter as seguintes informações:


a) fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados na fabricação do medicamento;


b) protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conforme GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE (ANEXO I, deste regulamento);


c) métodos analíticos empregados;


d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica, indicando o medicamento de referência, com a descrição dos ensaios a serem realizados, conforme GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA (ANEXO II deste regulamento);


e) protocolo de estudo de bioequivalência, em duas cópias, apresentado de acordo com o GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVALÊNCIA (ANEXO III deste regulamento). Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, quando indicado no GUIA PARA ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA (ANEXO IV deste regulamento), apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção.


3.1.1.1.2. Autorização para fabricação de lotes piloto


A empresa, desde que satisfeitas as exigências do item 3.1.1.1.1, estará autorizada a fabricar três lotes do medicamento contendo, no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral. Para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotes de, no mínimo, 10 % do lote industrial. Para medicamentos com alto valor agregado, será exigida a fabricação de, no mínimo, 30.000 unidades farmacotécnicas ou justificativa técnica para a produção de lote de tamanho menor.


3.1.1.2. medicamento COM registro na ANVISA


No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:


a) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;


b) validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;


c) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;


d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);


e) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;


Obs.: na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.


3.1.2. medicamento Importado


3.1.2.1. com teste de bioequivalência a ser realizado NO País


Os procedimentos são:


a) importar amostras para tanto, seguir a legislação vigente para obtenção da licença de importação de amostras para testes in-vitro e in-vivo;


No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:


b) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;


c) validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;


d) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;


e) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);


f) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;


Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.


3.1.2.2. com teste de bioequivalência realizado FORA do País


Para medicamentos fabricados fora do País, cujos estudos de bioequivalência já tenham sido realizados, conforme as diretrizes desta Resolução, deve-se:


a) importar amostras Para tanto, seguir a legislação vigente para obtenção da licença de importação de amostras para testes in-vitro;


No caso de medicamento importado, destinado ao registro e comercialização como medicamento genérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação do processo de fabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos, a empresa deverá apresentar:


b) cópias de dossiês de ensaios de dissolução comparativos entre os três medicamentos: teste, referência internacional empregada no estudo de bioequivalência e referência nacional, de acordo com as diretrizes do GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII deste regulamento);


c) relatório técnico dos estudos de correlação in-vitro/in-vivo (ANEXO IX deste regulamento), ou justificativa técnica de sua não realização;


d) cópia de documentos que comprovem a origem do medicamento de referência utilizado no estudo de bioequivalência (referência internacional), através de informações sobre o fabricante (mesma empresa, licenciamento, etc);


e) cópias de dossiês completos de produção e controle de qualidade, referentes a três lotes fabricados nos últimos três anos;


f)validação dos métodos analíticos empregados. No caso de metodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão, exatidão e linearidade;


g)dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazo de validade estabelecido;


h)protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento);


i)relatório técnico do estudo de bioequivalência (ANEXO III deste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplica a realização de tais estudos, apresentar justificativa técnica que fundamente tal isenção;


Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itens anteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s) exigência(s) do item 3.1.1.1.


Obs.: 2 após a publicação do registro, a critério da ANVISA, poderá ser solicitado um novo estudo de bioequivalência tendo como referência o medicamento indicado pela Agência a ser realizado, preferencialmente, no Brasil.


Obs.: 3 para medicamentos fabricados fora do País, que não se enquadrem no item 3.1.2.2, todas as exigências descritas no item 3.1.1.1 deverão ser cumpridas, sendo dispensada autorização de fabricação descrita no item 3.1.1.1.2.

3.2. Etapa 2 submissão (Solicitação de Registro de Medicamento Genérico)


Para esta etapa, o procedimento para solicitação de registro de medicamentos genérico é único, ou seja, é o mesmo para medicamento nacional ou importado.

3.2.1. aspectos legais

a)comprovante de depósito bancário original e cópia autenticada;


b)cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou Alvará Sanitário atualizado;


c)cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicada no Diário Oficial da União (DOU);


d)certificado de Responsabilidade Técnica, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia;


e)certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado.


Obs.: para medicamentos importados é necessária a apresentação do certificado de registro de medicamento genérico no país de origem.


3.2.2. aspectos técnicos


3.2.2.1. formulários de petição FP1 e FP2


3.2.2.2. relatório técnico


relatório técnico deverá apresentar:


3.2.2.2.1. dados gerais


a)caracterização física e físico-química de todos os componentes da fórmula contemplando ponto de fusão, solubilidade, pKa, impurezas, polimorfismo, forma física (amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro) e quiralidade, entre outros;


b)forma farmacêutica;


c)fórmula indicando os componentes por dose, e quando possível, por grama, mililitro, unidade padrão internacional, relação sal/base e excessos utilizados;


d)função que as substâncias desempenham na fórmula;


e)via de administração (para formas farmacêuticas líquidas descrever o dosador incluído na embalagem, quando houver);


f)instruções de uso, quando for o caso;


g)indicações, finalidade ou uso a que se destina;


h)contra-indicações;


i)efeitos colaterais e reações adversas;


j)restrições ou cuidados que devem ser considerados;


k)precauções e advertências;


l)interação medicamentosa e alimentar;


m)alteração nos exames clínicos laboratoriais;


n)superdosagem: sinais, sintomas e condutas;


o)prazo de validade;


p)cuidados de conservação.


3.2.2.2.2. dados de farmacodinâmica


a)mecanismo(s) de ação;


b)posologia (doses máximas e mínimas);


c)justificativa das doses indicadas;


d)índice terapêutico, quando couber.


3.2.2.2.2. dados de farmacocinética


a)absorção;


b)distribuição;


c)biotransformação;


d)excreção.


3.2.2.3 relatório de produção e controle de qualidade


3.2.2.3.1. produção


Apresentar relatório contendo:


a)a descrição completa da fórmula mestre designando os componentes conforme a DCB, DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se esta ordem de prioridade;


b)descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão, indicando sua função na fórmula e a respectiva referência de especificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outros códigos oficiais autorizados pela legislação vigente;


c)a validação dos métodos analíticos empregados;


d)a validação do processo produtivo, ou cronograma de sua execução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos;


Obs.: a reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência e os lotes produzidos subsequentemente, deve ser verificada empregando-se métodos descritos na Farmacopéia Brasileira ou outros compêndios reconhecidos pela legislação vigente. Caso contrário, pode-se utilizar os métodos e especificações propostos no dossiê de registro do medicamento, realizando-se, quando couber, estudo de correlação in vitro-in vivo que considere as características de solubilidade e permeabilidade do fármaco (ANEXO IX deste regulamento).


3.2.2.3.2. controle de qualidade


3.2.2.3.2.1. matéria-prima


3.2.2.3.2.1.1. excipientes


Citar a referência bibliográfica.


Obs.: no caso de medicamento não descrito em compêndios oficiais, apresentar especificações e métodos de análise adotados.


3.2.2.3.2.1.2. Fármacos


Para medicamento descrito em compêndios oficiais, apresentar:

a)a(s) empresa(s) fabricante(s) e a rota de síntese;

b)descrição das especificações;

c)os métodos analíticos utilizados e a identificação;

d)a quantificação e limites de seus principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese do fármaco;

e)a relação dos solventes utilizados no processo;

f)para os fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento: dados sobre os teores dos estereoisômeros, sempre que a metodologia analítica estiver disponível;

g)para os fármacos que apresentem polimorfismo: informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia analítica para sua determinação.


Obs.: 1 no caso de fármaco não descrito em compêndios oficiais apresentar, adicionalmente, o método analítico devidamente validado.


Obs.: 2 será aceita a indicação de, no máximo, três empresas fabricantes de fármaco, desde que todos os parâmetros citados anteriormente, sejam informados no processo de registro. O fármaco proveniente de qualquer um dos fabricantes citados, deverá cumprir integralmente as especificações adotadas no desenvolvimento e teste do medicamento.


3.2.2.3.2.2. Medicamento


3.2.2.3.2.2.1. especificações e métodos analíticos (enviar, adicionalmente, cópia em disquete em MS-Word)


Para medicamentos farmacopéicos descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados, destacando-se, quando for o caso, o(s) ensaio(s) in-vitro que assegure(m) a reprodutibilidade da biodisponibilidade lote a lote, desde que comprovada a correlação in-vitro/in-vivo, quando couber (ANEXO IX deste regulamento); as especificações de qualidade devem contemplar aspectos relevantes à sua eficácia e segurança.


Obs.: Para medicamentos não farmacopéicos apresentar, adicionalmente, a validação do método analítico utilizado.


3.2.2.3.2.2.2. equivalência farmacêutica


Em todos os casos, a empresa deverá comprovar a equivalência farmacêutica em relação ao medicamento de referência, utilizando, quando couber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, de outros códigos autorizados pela legislação vigente. Os resultados devem ser apresentados conforme modelo de relatório de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento).


3.2.2.3.2.2.3. estabilidade


a) apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotes produzidos. Os medicamentos classificados nos itens 3.1.1.2 e 3.1.2, da fase de pré-submissão, deverão apresentar dados de estabilidade, contemplando o prazo de validade estabelecido;


Obs.: Nos casos de medicamentos registrados recentemente em que o teste de estabilidade a longo prazo não tenha sido concluído, excepcionalmente, e a critério da ANVISA, poderá ser aceito o teste acelerado.


b)os medicamentos genéricos importados a granel deverão apresentar os resultados e a avaliação do teste de estabilidade, no acondicionamento final de comercialização;


c)a avaliação dos resultados do estudo de estabilidade deve destacar a projeção do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição recomendadas;


3.2.2.3.2.3. material de acondicionamento e embalagem


Descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados.


3.2.2.4. relatório de testes biofarmacotécnicos


Apresentar relatório técnico contendo os resultados e avaliação do estudo de bioequivalência, conforme ANEXO III deste regulamento. O estudo de bioequivalência deve ser realizado utilizando-se o mesmo lote empregado no estudo de equivalência farmacêutica. No caso de medicamentos genéricos novos (produção de três lotes), deve-se utilizar um lote para o qual tenha sido comprovada a estabilidade para a realização dos testes de equivalência farmacêutica e bioequivalência. O relatório técnico deverá ser enviado em duas cópias.


3.2.2.5. dizeres de embalagem secundária, primária e bula


Os dizeres de embalagem secundária, primária e bula devem ser equivalentes aos do medicamento de referência, estando de acordo com a legislação vigente. Enviar cópia em disquete em MS-Word e duas vias impressas.


3.3. Etapa 3: pós-registro


3.3.1. informações que a empresa deverá enviar após a publicação do registro


a)indicar a distribuição dos primeiros lotes de fabricação (no mínimo 3) para a ANVISA que, a seu critério, fará apreensão para análise de controle;


b)resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotes produzidos de acordo com o protocolo aprovado;


c)declaração do prazo de validade e condições de armazenamento e distribuição definitivos;


d)relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica;


3.3.2. modificações que necessitam de aprovação prévia para sua implementação pelo fabricante


a)substituição de fabricante do fármaco;


b)alterações da rota de síntese do fármaco;


c)alterações na fórmula e/ou material de acondicionamento e embalagem;


d)mudanças no local de fabricação, área de produção e de equipamentos utilizados;


e)aumento ou diminuição do tamanho de lote;


f)alterações no processo produtivo.


A empresa deverá apresentar Formulários de Petição (FP1 e FP2) acompanhados da documentação exigida no item 3.2.1, incluindo relatório técnico relativo aos aspectos inerentes às alterações propostas.


3.3.3. informações dos efeitos da alimentação sobre a absorção e requisição de um novo estudo de bioequivalência


estudos de bioequivalência que avaliem o efeito da alimentação sobre a absorção de fármacos poderão ser requeridos na fase pós-registro. Outras situações em que possam ser requeridos novos estudos de bioequivalência são descritas no ANEXO VI deste regulamento.


4. PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS EM GERAL


As provas de biodisponibilidade deverão ser apresentadas de acordo com o ANEXO III deste regulamento.


4.1. Etapas do estudo de biodisponibilidade


4.1.1 etapa clínica


a)os medicamentos a serem submetidos ao estudo de biodisponibilidade deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente;


b)o estudo de biodisponibilidade é realizado, geralmente, por meio da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (freqüentemente em plasma ou soro), ou através de sua quantificação na urina, quando justificado;


c)o estudo de biodisponibilidade é do tipo aberto, aleatório, cruzado. Os voluntários recebem os medicamentos teste e referência (medicamento administrado por via intravenosa ou, quando não for indicada, uma solução oral do fármaco) em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo;


d)o cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo;


e)o número mínimo de voluntários sadios deverá ser de 12, do sexo masculino (exceto para os casos em que o medicamento seja indicado apenas para mulheres), com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido. A ANVISA poderá exigir um número maior de voluntários para fármacos que apresentam grande variabilidade;


f)o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15% do peso considerado normal, levando-se em consideração a altura e estrutura física;


g)deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados;


h)medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo;


i)o investigador deve preencher um formulário de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;


j)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS;


k)os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico;


4.1.2. etapa analítica


a)todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL);


b)os métodos analíticos devem ser validados conforme ANEXO V deste regulamento;


c)estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V deste regulamento;


d)o protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras. Não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas;


e)a perda de amostras em qualquer etapa do processo analítico deverá ser justificada;


f)a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se utilizar o valor médio, e para triplicata, a média dos dois valores mais próximos;


4.1.3. etapa estatística


4.1.3.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo e analisados, estatisticamente, para determinação da biodisponibilidade;


4.1.3.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:


4.1.3.2.1. área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente;


4.1.3.2.2. área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e lz é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf;


4.1.3.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados;


4.1.3.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia-vida de eliminação (t1/2)b do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento estatístico;


4.1.3.2.5. nos estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes parâmetros:


a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado de equilíbrio;


b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados;


c)concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio;


d)concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0-t /t);


e)grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x 100];


4.1.3.2.6. no caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e de referência;


4.1.3.2.7. a biodisponibilidade absoluta (F) do medicamento deverá ser determinada e corresponde à fração da dose administrada do fármaco efetivamente absorvida. É calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC0-inf) obtida após administração do medicamento teste (Te) por via extravascular e a ASC0-inf obtida após administração do medicamento referência (R) por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo o fármaco, administrada por via oral. O cálculo de F é efetuado através da fórmula:


4.1.3.2.8. informar os programas (softwares) usados para a análise estatística dos dados.


5. CRITÉRIOS PARA PROVAS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS


As provas de bioequivalência de medicamentos genéricos deverão contemplar três etapas: clínica, analítica e estatística, e devem ser apresentadas conforme o ANEXO III deste regulamento.


5.1. Etapa clínica


a)os medicamentos teste e referência a serem submetidos ao estudo de bioequivalência deverão, inicialmente, ser analisados segundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislação vigente, seguindo protocolo de equivalência farmacêutica (ANEXO II deste regulamento). A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deve ser superior a 5% (cinco por cento);


b)o estudo de bioequivalência é realizado, geralmente, por meio da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo na circulação (frequentemente em plasma ou soro) ou através de sua quantificação na urina, quando justificado. Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparando medidas farmacodinâmicas;


c)o estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado. Os voluntários recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples ou múltipla. Os medicamentos devem ser administrados com volume de líquido (geralmente água) padronizado (usualmente 200 ml);


d)o número de períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do número de medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo;


e)em geral, emprega-se a quantificação do fármaco em amostras de sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta das amostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo for ativo;


f)o número de voluntários sadios deverá sempre assegurar poder estatístico suficiente para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalência. O número mínimo de voluntários é, geralmente, igual a 24 indivíduos, com idade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e esclarecido;


g)de acordo com o medicamento, os estudos poderão ser conduzidos com voluntários do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste último caso, o número de homens e de mulheres deverá ser igual;


h)o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15% do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-se em consideração a altura e estrutura física;


i)deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abuso de álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmos devem estar identificados;


j)medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientes voluntários, portadores da patologia para a qual o medicamento é indicado, com seu consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de impossibilidade do mesmo;


k)o investigador deve preencher um formulário de registro de eventos adversos e relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;


l)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde/MS. Deverá constar no título do projeto o nome do fármaco, a dosagem, a forma farmacêutica e nome do fabricante dos medicamentos teste e de referência. Esse título também deverá constar no protocolo experimental, no termo de consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer do Comitê de Ética em Pesquisa.


m)os voluntários participantes dos estudos clínicos, que necessitem de confinamento, deverão permanecer em local apropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), sob a responsabilidade de um médico;


5.2. Etapa analítica


a)todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordo com as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório (BPL);


b)os métodos analíticos devem ser validados, conforme ANEXO V deste regulamento;


c)estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicos devem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V deste regulamento;


d)o protocolo analítico deverá conter os critérios para reanálise das amostras; não mais do que 20% das amostras poderão ser reanalisadas;


e)deve-se justificar qualquer perda de amostra;


f)a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintes condições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Para análise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valor médio e para triplicata os dois valores mais próximos;


g)todas as determinações com valores menores do que o Limite de Quantificação (LQ), deverão ser consideradas iguais a zero, para os cálculos estatísticos.


5.3. Etapa estatística


5.3.1. metodologia geral


5.3.1.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvas de concentração sanguínea do fármaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinação da bioequivalência;


5.3.1.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem ser determinados:


5.3.1.2.1. a área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última concentração determinada experimentalmente;


5.3.1.2.2. a área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct é a última concentração do fármaco determinada experimentalmente e lz é a constante de eliminação da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-inf;


5.3.1.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/ou metabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente sem interpolação dos dados;

5.3.1.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição (Vd) e a meia-vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólito também devem ser determinados, embora não haja necessidade de tratamento estatístico;


5.3.1.2.5. para estudos que empregam doses múltiplas devem ser determinados os seguintes parâmetros:


a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado de equilíbrio;

b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados;

cconcentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilíbrio;

d)concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* = ASC0-t /t);

e)grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax - Cmin)/C* x 100];


5.3.1.2.6. para avaliação da bioequivalência devem ser empregados os parâmetros ASC0-t , Cmax e Tmax;


5.3.1.2.7. no caso de estudos com doses múltiplas deve-se comprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após a administração dos medicamentos teste e referência;


5.3.2. análise estatística


a)deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t e Cmax para avaliar os efeitos de sequência (grupo), de voluntários, de período e de tratamento;

b)para um estudo que emprega uma única dose dos medicamentos teste e referência, a ANOVA é geralmente realizada com os dados de ASC0-t e Cmax transformados em logarítmo. A distribuição dos dados transformados aproxima-se mais a uma distribuição normal em relação aos dados não transformados;

c)deve-se empregar para análise de ASC0-t e Cmax, dois testes t unicaudais, com nível de significância de a = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão entre as médias dos valores obtidos com os medicamentos teste e referência, para cada um destes parâmetros, utilizando-se dados transformados em logarítmo. Tmax será analisado como diferença individual: teste(-)referência, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%, utilizando-se teste não paramétrico;

d)dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando o IC de 90% para a razão entre as médias de ASC0-t e de Cmax estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também ser considerado;

e)para fármacos que apresentem baixo índice terapêutico, tais como carbamazepina, ácido valpróico, clindamicina, entre outros, deve-se adotar IC 95%;

f)programas estatísticos validados devem ser utilizados;

g)quando necessário, modelos estatísticos apropriados, dependendo do tipo de estudo de bioequivalência (por exemplo, de doses múltiplas) devem ser empregados;

h)no caso de voluntários que apresentem comportamento discrepante nos parâmetros de absorção, em relação aos demais voluntários, sua exclusão do estudo deverá ser justificada. Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem a inclusão de seus dados;

i)informar os programas (softwares) usados para a análise estatística dos dados.


6. PRESCRIÇÃO E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS


As exigências descritas neste capítulo, somente terão efeito a partir da existência do(s) medicamento(s) genérico(s), na forma da Lei 9787/99, registrado(s) na ANVISA e disponibilizado(s) ao consumo.


6.1. Prescrição


a)no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), as prescrições pelo profissional responsável adotarão obrigatoriamente , a Denominação Comum Brasileira (DCB), ou, na sua falta, a Denominação Comum Internacional (DCI);


b)nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissional responsável, podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial, que deverá ressaltar, quando necessário, as restrições à intercambialidade;


c)no caso do profissional prescritor decidir pela não intercambialidade de sua prescrição, esta manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca, devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitida quaisquer formas de impressão, colagem de etiquetas, carimbos ou outras formas automáticas para esta manifestação.


6.2. Dispensação


a)será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito, exclusivamente, pelo medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas pelo profissional prescritor;


b)nestes casos, o profissional farmacêutico deve indicar a substituição realizada na prescrição, apor seu carimbo onde conste seu nome e número de inscrição do Conselho Regional de Farmácia, datar e assinar;


c)nos casos de prescrição utilizando nome genérico, somente será permitida a dispensação do medicamento de referência ou de um genérico correspondente;


d)é dever do profissional farmacêutico explicar detalhadamente a dispensação realizada ao paciente ou usuário, bem como fornecer toda a orientação necessária ao consumo racional do medicamento genérico;


e)a substituição genérica deverá ser baseada na relação de medicamentos genéricos aprovados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e cujos registros tenham sido publicados no Diário Oficial da União;


f)a relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela ANVISA pelos meios de comunicação.

ANEXO I


GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE

1. TIPOS DE ESTUDO


1.1. estudos de estabilidade acelerada


são destinados a aumentar a velocidade de degradação química e modificação física de uma substância e/ou alterações de características de forma farmacêutica, usando condições forçadas de armazenamento, com o propósito de monitorar as reações de degradação e prever o prazo de validade nas condições normais de armazenamento;


1.2. estudos de estabilidade de longa duração

são validações dos experimentos em relação às características físicas, químicas e biológicas do medicamento, durante e depois do prazo de validade esperado.


2. PROCEDIMENTO


2.1. amostragem


2.1.1. para fins de autorização: três lotes


2.1.1.1. os lotes amostrados deverão conter, no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas de uso oral.


2.1.1.2. para medicamentos de alto valor agregado, os lotes amostrados deverão conter, no mínimo, 30.000 unidades farmacotécnicas. Lotes de tamanho menor deverão ser justificados tecnicamente;


2.1.1.3. para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotes de, no mínimo, dez por cento do lote industrial;


2.1.1.4. os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do fármaco;


2.1.2. devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote


a)número de lote;

b)tamanho do lote;

c)condições de armazenamento;

d)resultado dos ensaios;

e)data de fabricação;

f)tipo de material de acondicionamento;

g)número de amostras testadas por lote;

h)número de amostras analisadas por período;


2.1.3. o estudo deve ser executado com o medicamento em seu acondicionamento original de comercialização.


2.2. condições dos ensaios


2.2.1. o estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40 ± 2 °C / 75 ± 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses, com análises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 ± 2 ºC / 90 ± 5% de UR durante três meses, com análise em 0, 30, 60 e 90 dias;


2.2.2. o estudo de estabilidade de longa duração deve ser realizado a 30 ± 2 °C / 70 ± 5% de UR, durante o período em que se pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, no primeiro ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3, 6, 9 e 12 meses, e depois deste período uma vez ao ano;


2.2.3. para medicamentos cujo fármaco seja sensível ao calor e que requeiram armazenamento em condições alternativas de temperatura mais baixa, os estudos de estabilidade acelerada deverão ser conduzidos, no mínimo, a 15 °C acima da temperatura recomendada para armazenamento. Este estudo deve ser conduzido por seis meses, em condições de unidade relativa apropriadas. Outras condições serão aceitas mediante justificativa;


2.2.4. considerações especiais podem ser necessárias para medicamentos que podem sofrer alterações físicas e/ou químicas devido à baixa temperatura; por exemplo, suspensões ou emulsões que possam sedimentar; cremes, óleos ou preparações semi-sólidas que possam apresentar alterações de viscosidade; e, preparações líquidas que possam gerar problemas de precipitação, por exemplo, soluções concentradas;


2.2.5. quando o medicamento é acondicionado em recipientes que representam uma barreira para o vapor de água (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas), não há necessidade de realizar armazenamento em condições de alta umidade relativa. Baixa umidade relativa pode afetar de modo adverso medicamentos líquidos acondicionados em embalagens semi-permeáveis (soluções em bolsas plásticas, gotas nasais em frascos plásticos, e assemelhados). Nestes casos o estudo de estabilidade acelerado deve ser realizado também nestas condições;


2.2.6. o protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas, químicas, físico-químicas e biológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa e quantitativa de sub-produtos e/ou produtos de degradação, utilizando-se metodologia adequada.


3. DISPOSIÇÕES GERAIS


3.1. os ensaios de estabilidade acelerada permitem estabelecer um período de vida útil provisório. Os mesmos devem ser complementados com estudos de longa duração, realizados nas condições de armazenamento determinadas para o medicamento. Formam parte de um programa de estabilidade;


3.2. os resultados dos estudos de estabilidade de longa duração se empregam para:


a)estabelecer o período de vida útil do medicamento;

b)confirmar o período de vida útil projetado;

c)recomendar as condições de armazenamento;


3.3. os estudos de estabilidade acelerada para a determinação do período de vida útil e as condições de armazenamento, podem ser aceitos provisoriamente por um período de seis meses, ou três meses, em situações drásticas, como requisito para o registro de um medicamento;


3.4. vencido o período definido como provisório, o período de vida útil deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração;


3.5 o período de vida útil se determina sempre de acordo com as condições de armazenamento;


3.6 se os lotes de um determinado medicamento apresentam diferentes perfis de estabilidade, o período de vida útil proposto deve ser aquele baseado no lote menos estável;


3.7. pode ser estabelecido um período de vida útil tentativo de 24 meses quando:


a)o princípio ativo é considerado estável;

b)os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarem positivos;

c)existem dados indicativos de que as formulações similares têm um período de vida útil de 24 meses ou mais;

d)houver continuidade dos estudos de longa duração até alcançar o período de vida útil.


3.8 depois de avaliar a estabilidade, devem constar da embalagem secundária e primária do medicamento as seguintes condições de armazenamento:


a)manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC);

b)manter entre 2ºC e 8ºC, sob refrigeração;

c)manter abaixo de 8ºC, sob refrigeração;