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Estudo De Bioequivalência De Duas Formulações contendo Amoxicilina (5mL=250 mg suspensão oral) da empresa Medley S.A. Indústria Farmacêutica X Smithkline Beecham Ltda em Voluntários Sadios

Responsáveis: Ronilson Moreno, Dr Eduardo Abib Junior e Dr Gilberto De Nucci

Unidade Analítica Cartesius
Departamento de Farmacologia - Instituto de Ciências Biomédicas
USP
Unidade de Farmacologia Clínica Miguel Sevet
Departamento de Farmacologia
UNICAMP

2001

1. O objetivo desde estudo foi avaliar em voluntários sadios, a performance de uma formulação de Suspensão de Amoxicilina (Amoxicilina 250 mg/5mL, produzidos por Medley S.A., Brasil) e compará-lo com a performance da formulação de Suspensão de Amoxicilina elaborado pelos Laboratórios Smithkline Beecham Ltda (Amoxilâ 250 mg/5mL).

2. O estudo foi realizado em vinte e cinco voluntários de ambos os sexos (doze do sexo masculino e treze do sexo feminino), considerados sadios através de exames médicos e laboratoriais. O desenho do estudo foi de administração única de cada formulação (referência - Amoxilâ e teste - Amoxicilina), cruzado de duas fases.]

3. Amostras de sangue foram colhidas previamente à administração e até oito horas após, em intervalos pré-determinados. A concentração plasmática de amoxicilina foi determinada através de cromatografia líquida de alta pressão acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS).

4. Os voluntários foram monitorados durante o estudo. As pressões sistólica e diastólica assim como a frequência cardíaca foram determinadas previamente à administração do medicamento e até oito horas após, em intervalos pré-determinados.

5. A tolerância a ambos os medicamentos, assim como ao procedimento, foi boa. Não houve reações adversas importantes.

6. A máxima concentração atingida (Cmax) e as áreas sob a curva calculadas a partir da hora de administração do medicamento até a última concentração plasmática mensurável (AUClast) e as áreas sob a curva até a extrapolação ao infinito (AUCinf(observada)). As áreas sob a curva a partir da hora de administração do medicamento até a última amostra coletada (AUCall) também foram comparadas.

7. A média geométrica da razão do Cmax para a Amoxicilina 250 mg/5mL foi de 106.8% da formulação do Amoxilâ 250 mg/5mL. O intervalo de confiança de 90% foi de 96-4-118.3.

8. A média geométrica da razão da AUClast para a Amoxicilina 250 mg/5mL foi de 103.7% da formulação do Amoxilâ 250 mg/5mL. O intervalo de confiança de 90% foi de 97.8-109.9.
9. A média geométrica da razão da AUCinf para a Amoxicilina 250 mg/5mL foi de 103.1% da formulação do Amoxilâ 250 mg/5mL. O intervalo de confiança de 90% foi de 97.4-109.2.

10. A média geométrica da razão da AUCall para a Amoxicilina 250 mg/5mL foi de 103.5% da formulação do Amoxilâ 250 mg/5mL. O intervalo de confiança de 90% foi de 97.7-109.6.

11. Considerando que os intervalos de 90% para as razões geométricas de Cmax, AUClast, AUCinf e AUCall estão dentros dos intervalos estabelecidos pela Food and Drug Administration (80-125%), concluiu-se que a formulação de Suspensão de Amoxicilina 250 mg/5mL elaborados pelos laboratórios Medley S.A. é bioequivalente a formulação Amoxilâ Suspensão 250 mg/5mL elaborados pelos Laboratórios Smithkline Beecham Ltda, tanto para a taxa como extensão da absorção.

Gilberto De Nucci
Responsável Unidade Analítica Carstesius
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas - USP
Av Prof Lineu Prestes, 1524
São Paulo - SP

Estudo de Bioequivalência comparativo de duas Formulações de Cefadroxila cápsulas de 500 mg da empresa BIOCHEMIE GmbH, Austria X BRISTOL-MYERS Squibb, em Voluntários Sadios

Responsáveis:Ivan ULC, M.D., Ph.D.
Centro de Farmacologia e Análises -CEPHA s.r.o.
Czech Republic

2001

RESUMO DO ESTUDO

Nome da empresa responsável: BIOCHEMIE GmbH, a-6250 Kunkl, Austria

Nome do produto final: BIODROXILâ 500 mg cápsula (BIOCHEMIE)

Nome do princípio ativo: Cefadroxila

Título do Estudo: Estudo de Bioequivalência comparativo de duas formulações de Cefadroxila cápsulas de 500 mg da empresa BIOCHEMIE GmbH, Austria X BRISTOL-MYERS Squibb, em Voluntários Sadios.

Investigador Principal: Ivan ULC, M.D., Ph.D.

Centro de Bioequivalência: CEPHA Clinical Unit, Military Hospital

Periodo do Estudo: Periodo I 07/12 - 08/12/98
Periodo II 21/12- 22/12/98
Parte Analítica 02/01 - 30/01/99

Objetivo: Avaliar a performance de Cefadroxil 500 mg cápsulas (produzidos por Biochemie, Áustria) versus Cefamox 500 mg cápsulas (Laboratório Bristol Myers Squibb, Italy), em voluntários sadios.

STUDY SYNOPSIS 1/2
Name of sponsor company: BIOCHEMIE GmbH, A-6250 Kundl, Austria
Name of finished product: BIODROXIL 500 mg capsules (BIOCHEMIE GmbH, Austria)
Name of active ingredient: Cefadroxil
Title of study: Comparative, randomized, two-period, crossover bioequivalence study on BIODROXIL:8) 500 mg capsules (BIOCHEMIE GmbH, Austria) versus DURACEF@ 500 mg capsules (Bristol-Myers Squibb, Italy) in healthy volunteers
Investigator: MUDr. Ivan Ulc, CSc., CEPHA s.r.o.
Masarykova 62,312 12 Pilsen, Czech Republic
Study center: CEPHA Clinical Unit, Military Hospital
E. Benese 9,30446 Pilsen, Czech Republic
Publication (reference): None
Study period: Period 1: (start-end) 07.12. -08.12.98
Period 2: (start-end) 21.12. -22.12.98
Bioassay (start-end) 02.01. -30.01.99
Phase of development I/IV
Objectives: To assess bioequivalence of BIODROXIL 500 mg capsules (BIOCHEMIE GmbH, Austria) versus DURACEFIE' 500 mg capsules (Bristol-Myers Squibb, Italy) after a single oral dose. The bioequivalence testing was based on plasma cefadroxillevels.
Methodology: Single center, open, comparative, balanced, randomized, single dose, two-treatment, two-period, two-sequence, crossover, bioequivalence study in 20 healthy male and female volunteer subjects (+2 alternates) under fasting conditions. During each period 16 blood samples (8+2 mL each) were drawn before dosing and at 0.25, 0.50, 0.75, 1.00, 1.33, 1.67, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0 and 12.0 hours after dosing. The pharmacokinetic parameters evaluated were: Cmax, tmax, AUC0-last, AUC0-inf, residual area and t1/2
Number of volunteers: 20 volunteers (+2 altemates) enrolled
20 volunteers completed the study
20 subjects analyzed
Diagnosis and main
criteria for inclusion: Twenty (plus two altemates) healthy, Caucasian volunteers of both sexes (females non-pregnant, non- lactating) between the ages of 18 and 45 years, non- smoker or smoking not more than 10 cigarettes per day.

STUDY SYNOPSIS 2/2
Name of Sponsor company: BIOCHEMIE GmbH, A-6250 Kundl, Austria
Name of finished product: BIODROXIL 500 mg capsules (BIOCHEMIE GmbH, Austria)
Name of active ingredient: Cefadroxil
Criteria for evaluation: Efficacy and safety
Efficacy:
Bioequivalence acceptance AUC0-last 80% -125%
criteria (based on log-data AUC0-inf 80% -125%
and parametric or non Cmax 70% -143%
parametric testing)
Safety: Adverse events, clinical chemistry , physical examination, and vital signs.
Statistical methods: ANOVA (analysis of variance), 90% confidence intervals for log-transformed data of Cmax, AUC0-Iast and AUC0-inf with 20 evaluable subjects.
(parametric / non-parametric procedures) for efficacy, descriptive statistics for efficacy and safety



SUMMARY- CONCLUSIONS 1/1

Efficacy/bioequivalence
results: ANOVA (analysis ofvariance), 90% confidence limits for logarithmically transformed data (parametric / non- parametric procedures)
Parameter Point Estimate Lower limit Upper limit
AUC0-last 1.00/1.00 0.96/0.96 1.04/1.04
AUC0-inf 1.0011.00 0.96/0.95 1.04/1.04
Cmax 0.97/0.96 0.90/0.89 1.03/1.04
Safety results: The tolerance of both products was excellent. Only three adverse events (mild fainting, headache and vomiting) occurred. No adverse event was found serious or unexpected. No laboratory finding in the final laboratory (, examination was assessed as clinically significant.
Conclusion: Both products were shown to be bioequivalent as to the amount of drug presented in plasma (AUC0-inf) and as to the bioequivalence rate (Cmax).
Date of the report 24.02.1999