Portaria nº 116/MS/SNVS, de 8 de agosto de 1996
DOU DE 12/08/96

O Secretário de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, no uso de suas atribuições legais, considerando o disposto na Portaria nº 6, de 31 de janeiro de 1995 e as sugestões apresentadas pela Academia Brasileira de Ciência, pela Central de Medicamentos e pelo Grupo de Estudos de Produtos Fitoterápicos, resolve:

Art. 1º Publicar proposta de Norma para Estudo da Toxicidade e da Eficácia de Produtos Fitoterápicos (Anexos I e II)

Art. 2º Estabelecer o prazo de 60 (sessenta) dias, a contar da publicação desta Portaria, para que interessados apresentem sugestões, junto à Secretaria de Vigilância Sanitária.

Art. 3º Esta Portaria entrará em vigor na data de sua publicação.

ELISALDO L. A. CARLINI

ANEXO I

NORMAS PARA ESTUDO DA TOXICIDADE DE PRODUTOS FITOTERÁPICOS

1. O estudo da toxicidade de produtos fitoterápicos, bem como seus protocolos deverão seguir as determinações da Resolução nº 01/88 do Conselho Nacional de Saúde ou da legislação que a substituir, bem como atender aos princípios éticos, científicos e técnicos consoantes com os padrões de aceitação internacional para ensaios de farmacologia clínica humana (normas de boas práticas clínicas).

2. Os ensaios toxicológicos devem ser realizados em seres humanos saudáveis e em espécies animais de linhagens bem definidas, não devendo ser usadas linhagens com características genéticas especiais.

3. O protocolo experimental de cada estudo deverá ser elaborado de forma a permitir a demonstração da ausência ou da eventual toxicidade do produto fitoterápico.

4. Os ensaios em seres humanos serão realizados empregando-se cada produto fitoterápico na forma farmacêutica em que será comercializado.

5. Uma vez aprovados pelos Comitês de Ética, os protocolos de ensaios clínicos toxicológicos propostos para cada produto deverão ser encaminhados, pelo respectivo fabricante, à Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, para registro e controle.

6. Deverá ser seguido o roteiro abaixo relacionado como parâmetro mínimo para os estudos toxicológicos de fitoterápicos.

6.1 - Considerações gerais sobre experimentos toxicológicos:

Detalhes experimentais:

- os animais a serem usados devem ser jovens, com saúde e idênticos com relação a peso e idade;
- condições de ambiente e alimentação devem permanecer constantes, durante a realização dos experimentos;
- não usar inseticidas no Biotério, nem usar qualquer tipo de medicamento, durante o transcorrer dos experimentos;
- distribuição, ao acaso, dos diferentes grupos;
- como regra, a via de administração da droga deve ser aquela pretendida para uso clínico;
- os grupo controles devem sempre ser requeridos, podendo receber placebo, ou o veículo usado na composição da substância.

6.2 - Toxicidade de uma dose ou de várias doses administradas no período de 24 horas (toxicidade aguda).

Espécie animal: duas (uma não roedor)

Sexo e número de animais: dez machos e dez fêmeas (roedores)
três machos e três fêmeas (não roedores)

Idade: animais adultos ou também recém-nascidos, quando o composto tem sua utilização proposta para o período perinatal ou para recém-natos.

Via de administração: usar aquela proposta para uso no homem e, em uma das espécies, uma outra via.

Período de observação: pelo menos uma semana e até quinze dias além do período no qual os sintomas aparecem ou são esperados.

Parâmetros a serem observados:
- sinais tóxicos de caráter geral, efeitos sobre a locomoção, comportamento, respiração, número de mortes, a forma de sua ocorrência, exames bioquímicos, hematológicos e histopatológicos.

6.3 - Toxicidade de doses repetidas (sub-aguda e crônica):

Espécie animal: duas (uma não roedor)

Sexo e número de animais: dez machos e dez fêmeas (roedor)
três machos e três fêmeas (não roedor)

Administração pretendida no homem Período de observação
(em animais)

alguns dias quatro semanas(sub-agudos) um mês ou mais por ano treze semanas (crônico)

Doses: três doses espaçadas geometricamente, sendo a menor sem efeito descartável. A dose máxima não deve superar 2g/kg per os.

Via de administração: conforme uso popular.

Parâmetros a serem observados: mudança de comportamento e variação de peso, consumo de alimento e água, hemograma completo, análises bioquímicas de sangue e urina: exames histopatológicos.

Em relação à análise bioquímica de sangue e urina, devem ser avaliados:
- Sangue: transaminases (TGO, TGP); fosfatose alcalina; creatinina; colesterol, triglicídeos, glicose, proteína total e bilirrubina.
- Urina: creatinina, ácido úrico, uréia e análise de urina de rotina.

Recomendações complementares:
- Exame de fundo de olho.
- Realização de testes para esclarecimento de efeitos não previstos.
- Investigação de reversibilidade dos possíveis efeitos tóxicos em alguns dos animais experimentais.

6.4 - Toxicidade Dermal (compostos administrados sobre a pele):

- Toxicidade aguda: via oral, duas espécies (uma não roedor), usando a formulação a ser empregada clinicamente, exposição dermal, simples por 24 horas e observação por um período de duas semanas.

- Toxicidade sub aguda: duas espécies (uma não roedor), aplicação diária da substância sobre a pele intacta por um período de três semanas, usando-se uma, três e dez vezes a dose a ser aplicada no ser humano, com base no peso corpóreo.

6.5 - Testes complementares:

6.5.1 - Determinação de efeitos adversos sobre a fertilidade e a performance reprodutiva causada por drogas administradas durante a gametogênese e fecundação (uma espécie de mamífero).

6.5.2 - Determinação de efeitos adversos, sobre fetos durante a vida intra e extra uterina, por drogas administradas durante a gestação (duas espécie de mamíferos).

6.5.3 - Determinação de efeitos adversos, sobre a mãe e o produto, durante os últimos estágios da prenhez, parto e desenvolvimento pós-natal, por drogas administradas durante este período (uma espécie de mamíferos).

6.5.4 - Determinação de carcinogenicidade se a droga em estudo:
a) apresentar analogia com substância que se suspeita ou que seja reconhecidamente cancerígena.
b) afetar mitose
c) aparentemente seja retida em tecidos corpóreos por longos períodos.
d) deva ser usada por longos períodos, especialmente em jovens.

6.5.5 - Determinação de mutagenicidade se a droga em estudo:
a) for usada por longos períodos (acima de um ano).
b) ter analogia com substância que se suspeita ou que seja reconhecidamente mutagênica.
c) provocar depressão de medula óssea, em doses toleráveis.
e) produzir efeitos cancerígenos.

6.6 - Parâmetros para estudos toxicológicos clínicos:

Estes estudos devem ser desenvolvidos em condições médicas controladas e seguir as seguintes normas:
a) utilizar voluntários sadios num número mínimo de quartoze por grupo, que deverão ser submetidos a exames clínicos, complementares e exames laboratoriais.
b) período de administração:
toxicidade aguda: sete dias
toxicidade crônica: oito a doze semanas
Observações:
- A definição de toxicidade crônica se aplica aos produtos fitoterápicos cuja utilização clínica usual ou recomendada pelo fabricante seja por período de três ou mais dias por semana, independentemente da posologia diária.
c) períodos de avaliação dos pacientes:
- antes de primeira dose (basal) e após três dias de administração no caso de testes de toxicidade aguda
- antes da primeira dose (basal), após três e sete dias da administração diária, após três e seis semanas de administração diária e 24 horas após a última dose (isto é, ao final de oito ou doze semanas de administração) nos testes de toxicologia crônica.
d) Exames clínicos, complementares e laboratoriais a serem realizados nos voluntários normais:
d.1 - Exame clínico completo
d.2 - Eletrocardiograma de doze derivações
d.3 - Hemograma completo e contagem de plaquetas
d.4 - Exame de urina tipo I
d.5 - Testes bioquímicos no sangue
geral: glicemia
creatinina fosfokinase (CPK)
triglicerídeos
colesterol total
área hepática:
transaminase glutâmico-oxalacética (TGO)
transaminase glutâmico-pirúvica (TPG)
bilirrubina total e frações
gama GT
área renal:
creatinina
ácido úrico
sódio e potássio

- Sugere-se planejar os estudos toxicológicos clínicos no contexto geral de estudos clínicos envolvendo avaliação de eficácia, como usualmente ocorre.

ANEXO II

NORMAS PARA ESTUDO DA EFICÁCIA DE PRODUTOS FITOTERÁPICOS
1. O estudo da eficácia de produtos fitoterápicos bem como os protocolos do mesmo deverão seguir as determinações da Resolução nº 01/88 do Conselho Nacional de Saúde ou da legislação que a substituir, assim como atender aos princípios éticos, científicos e técnicos consoantes com os padrões de aceitação internacional para ensaios de farmacologia clínica humana (normas de boas práticas clínicas).

2. O protocolo experimental de cada estudo deverá ser elaborado de forma a permitir a comprovação da eficácia do produto fitoterápico. Assim, devem ser claramente definidos os pontos finais (endpoints) de avaliação dos resultados, e o número de pacientes, em cada grupo, nunca inferior a quartoze.

3. Os ensaios clínicos devem ser realizados empregando-se o produto fitoterápico na forma farmacêutica em que será comercializado.

4. Para produtos já registrados e comercializados serão exigidos ensaios no ser humano, podendo ser dispensados os estudos pré-clínicos de caracterização farmacodinâmica. Admite-se que os estudos pré-clínicos toxicológicos sejam realizados concomitantemente aos estudos clínicos.

5. No caso de produtos novos serão exigidos, além de estudos no ser humano, estudos de farmacologia pré-clínica.

6. Em ambos os casos, a evidência de que o produto não apresenta toxicidade, ou que a eventual toxicidade é compatível com o uso na espécie humana, deve ser cientificamente comprovada.

7. Uma vez aprovados pelos Comitês de Ética, os protocolos de ensaios clínicos propostos para cada produto deverão ser encaminhados, pelo respectivo fabricante, à Secretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde, para registro e controle.

8. Além destas normas poderá ser consultado o Roteiro de ensaios pré-clínicos e clínicos da Coordenadoria de Pesquisa e Desenvolvimento Científico da Central de Medicamentos do Ministério da Saúde e as duas referências abaixo:

8.1 - WORLD Health Organization Regional Office for the Westem Pacific, Research Guidelines for Evaluating the Safety and Efficacy of Herbal Medicines. WHO: Manila, 1993.

8.2 - Proposed WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products. WHO Drug Information, v.6, n.4, p.170-188, 1992.