Resolução RDC nº 134 de 13 de julho de 2001
DOU de 16/07/01
Anexo I
Regulamento Técnico das Boas Práticas para a Fabricação
de Medicamentos
>> Índice
A. CONSIDERAÇÕES GERAIS
1- Glossário
B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na
Fabricação de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais
1. Garantia da Qualidade
2. Boas Práticas de Fabricação para
Medicamentos (BPF)
3. Controle de Qualidade
4. Sanitização e Higiene
5. Validação
6. Reclamações
7. Recolhimento de Produtos
8. Contrato de Fabricação e/ou de Análise
9. Auto-Inspeção e Auditoria da Qualidade
9.1. Equipe de auto-inspeção
9.2. Freqüência de auto-inspeção
9.3. Relatório de auto-inspeção
9.4. Ações de acompanhamento
9.5. Auditoria da qualidade
9.6. Auditoria de fornecedores
10. Pessoal
10.1. Generalidades
10.2. Pessoal Principal
10.3. Treinamento
10.4. Saúde, Higiene, Vestuário e Conduta
11. Instalações
11.1. Generalidades
11.2. Áreas auxiliares
11.3. Áreas de armazenamento
11.4. Área de pesagem
11.5. Área de produção
11.6. Área de controle da qualidade
12. Equipamentos
13. Materiais
13.1. Generalidades
13.2. Matérias- primas
13.3. Materiais de embalagem
13.4. Produtos intermediários e produtos a granel
13.5. Produtos terminados
13.6. Materiais e produtos reprovados e devolvidos
13.7. Produtos Recolhidos
13.8. Produtos devolvidos
13.9. Reagentes e meios de cultura
13.10. Padrões de referência
13.11. Materiais residuais
13.12. Materiais diversos
14. Documentação
14.1. Aspectos gerais
14.2. Rótulos
14.3. Especificações e procedimentos de ensaio de controle
de qualidade
14.4. Especificações para matérias-primas e materiais
de embalagem
14.5. Especificações para produtos intermediários
e produtos a granel
14.6. Especificações para os produtos terminados
14.7. Fórmula mestra / Fórmula padrão
14.8. Instruções de embalagem
14.9. Registros dos lotes de produção
14.10. Registros de embalagem dos lotes
14.11. Procedimentos Operacionais Padrão -POPs e seus registros
B. SEGUNDA PARTE: Boas Práticas na Produção
e Controle de Qualidade
15. Boas práticas de produção
15.1. Aspectos Gerais
15.2. Prevenção de contaminação cruzada e
de contaminação bacteriana, na produção.
15.3. Operações de produção: produtos intermediários
e a granel
15.4. Operações de embalagem
16.- Boas práticas de controle de qualidade
16.1. Controle das matérias-primas, dos produtos intermediários,
a granel e acabados
16.2. Ensaios necessários
16.3. Controle em processo
16.4. Produtos acabados
16.5. Revisão dos registros de produção
16.6. Estudo de estabilidade
C.- TERCEIRA PARTE: Diretrizes Suplementares
17. Produtos estéreis
17.1.Aspectos gerais
17.2.Produção de produtos estéreis
17.3.Produtos com esterilização final
17.4.Produtos esterilizados por filtração
17.5.Produtos estéreis preparados a partir de matérias-primas
estéreis, em condições assépticas
17.6.Pessoal
17.7.Instalações
17.8.Equipamentos
17.9.Sanitização
17.10.Produção
17.11.Esterilização
17.12.Esterilização por calor
17.13.Esterilização por calor úmido
17.14 Esterilização por calor seco
17.15 Esterilização por radiação
17.16.Esterilização por óxido de etileno
17.17.Filtração de medicamentos que não podem ser
esterilizados em seus recipientes finais
17.18.Finalização das etapas de fabricação
17.19.Controle de qualidade
18. Produtos biológicos
18.1.Alcance
18.2.Glossário
18.3.Considerações gerais
18.4.Pessoal
18.5.Instalações e Equipamentos
18.6.Produção
18.7.Rotulagem
18.8.Registrode lote
18.9.Garantia da Qualidade
18.10.Controle de Qualidade
18.11.Instalações para os animais
19. Validação dos processos de fabricação
19.1.Alcance
19.2.Glossário
19.3.Considerações gerais
19.4.Tipos de validação de processo
19.5.Pré requisitos para a validação de um processo
produtivo.
19.6.Abordagens
19.7.Organização
19.8.Escopo de um programa de validação de processo
19.9.Plano Mestre de Validação e Relatório de Validação
A. CONSIDERAÇÕES GERAIS
Os medicamentos registrados somente devem ser produzidos por fabricantes
licenciados, detentores de Autorização para Fabricação,
que tenham suas atividades regularmente inspecionadas pelas Autoridades
Sanitárias Nacionais competentes. Este Regulamento de Boas Práticas
de Fabricação (BPF), deve ser tomado como referência
na inspeção de instalações da fábrica,
dos processos de produção e controle de qualidade e como
material de treinamento dos inspetores na área de medicamentos,
assim como, no treinamento de profissionais responsáveis pelo processo
de produção e de Controle da Qualidade nas indústrias.
As BPF são aplicáveis a todas as operações
envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo aqueles
medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos.
As Boas Práticas de Fabricação (BPF) descritas neste
documento são passíveis de atualização contínua,
de forma a acompanhar a evolução de novas tecnologias, podendo
ser adaptadas ações alternativas de forma a atenderem as
necessidades de determinado produto, sempre que as ações
alternativas sejam validadas para garantir a qualidade do produto. As
BPF não abrangem aspectos ligados à segurança do
pessoal envolvido no processo de fabricação; tais aspectos
são regulamentados por legislação especifica. Entretanto,
o fabricante deve garantir a segurança de seus trabalhadores.
Este documento está dividido em três partes:
B. Primeira Parte: "Gerenciamento da Qualidade na Fabricação
de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais", sintetiza os
conceitos gerais de Garantia da Qualidade, bem como os principais componentes
e subsistemas das BPF, determina as responsabilidades da administração
superior, do gerenciamento de produção e do Controle da
Qualidade, dentre os quais incluem-se higiene, validação,
auto-inspeção, pessoal, instalações, equipamentos,
materiais e documentação.
C. Segunda Parte: "Boas Práticas na Produção
e no Controle da Qualidade", a qual serve como guia das ações
a serem tomadas separadamente pelas pessoas responsáveis pela produção
e pelo Controle da Qualidade na implementação dos princípios
gerais de Garantia da Qualidade.
D. Terceira Parte: Contém as diretrizes suplementares para a fabricação
de medicamentos estéreis, produtos biológicos e validação,
porém, não é uma seção concluída,
porque prevê a inclusão de outros temas, como por exemplo,
os referentes a fitoterápicos e ingredientes ativos farmacêuticos
(APIs).
1. Glossário
As definições apresentadas abaixo aplicam-se aos termos
utilizados neste Regulamento. Elas podem ter significados diferentes em
outros contextos.
Ajuste
Operação destinada a fazer com que um instrumento de medida
tenha desempenho compatível com o seu uso, utilizando-se como referência
um padrão de trabalho (padrão de controle)
Área limpa
Área com controle ambiental definido em termos de contaminação
por partículas e contaminação microbiana. A área
é projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a
introdução, a geração e a retenção
de contaminantes em seu interior.
Antecâmara
Espaço fechado com duas ou mais portas, interposto entre duas
ou mais áreas de classes de limpeza distintas, com o objetivo de
controlar o fluxo de ar entre ambas, quando precisarem ser adentradas.
A antecâmara é projetada de forma a ser utilizada por pessoas
ou materiais.
Amostra de referência
Amostra de matérias-primas e de produto terminado, conservado
pelo fabricante no mínimo até 12 (doze) meses após
a data de vencimento do produto terminado, devidamente identificadas.
A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro das unidades requeridas
para efetuar todas as análises previstas em compêndios oficiais
.
Amostra representativa
Quantidade de amostra estatisticamente calculada, representativa do universo
amostrado.
Calibração
Conjunto de operações que estabelecem, sob condições
especificadas, a relação entre os valores indicados por
um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material
de medida, comparados àqueles obtidos com um padrão de referência
correspondente.
Certificado de registro do produto
Documento legal emitido pela Autoridade Sanitária competente,
no qual consta a formulação qualitativa e quantitativa do
produto incluindo detalhes sobre embalagem, rotulagem e prazo de validade.
Certificado de Boas Práticas de Fabricação
Documento legal emitido pela Autoridade Sanitária competente,
atestando que determinada linha de produção da empresa cumpre
com os requisitos de Boas Praticas de Fabricação.
Concentração
Quantidade de substância (s) ativa(s) ou inativa (s) em determinada
unidade de massa ou volume do produto
Contaminação-cruzada
Contaminação de determinada matéria-prima, produto
intermediário, produto a granel ou produto terminado com outra
matéria-prima, produto intermediário, produto a granel ou
produto terminado, durante o processo de produção.
Controle em processo
Verificações realizadas durante a produção,
a fim de monitorar e, se necessário, ajustar o processo de forma
a assegurar que o produto esteja em conformidade com as suas especificações.
O controle do ambiente ou dos equipamentos pode também ser considerado
parte integrante do controle em processo.
Componente
Qualquer substância ou material a ser utilizado na fabricação
de um produto farmacêutico.
Desvio de qualidade
Afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto
ou processo.
Embalagem
Todas as operações, incluindo o envase e a rotulagem, pelas
quais o produto a granel deve passar a fim de tornar-se produto terminado.
Normalmente, o envase estéril não é considerado parte
do processo de embalagem, embora o produto a granel esteja contido no
envase primário.
Especificação
Parâmetros ou limites documentados a que devem atender os produtos
ou materiais utilizados ou obtidos durante o processo de fabricação.
Fabricação
Todas as operações que incluem a aquisição
de materiais, produção, Controle da Qualidade, liberação,
estocagem, expedição de produtos acabados e os controles
relacionados.
Fabricante
Detentor da Autorização de Funcionamento, expedida pelo
órgão competente do Ministério da Saúde, conforme
previsto na legislação sanitária vigente.
Fórmula-mestra/Fórmula-padrão
Documento ou grupo de documentos que especificam as matérias-primas
e os materiais de embalagem com as suas quantidades, juntamente com a
descrição dos procedimentos e precauções necessárias
para a produção de determinada quantidade de produto terminado.
Além disso, fornece instruções sobre o processamento,
inclusive sobre os controles em processo.
Lote
Quantidade definida de matéria-prima, material de embalagem ou
produto terminado fabricado em um único processo ou série
de processos, cuja característica essencial é a homogeneidade
e qualidade dentro dos limites especificados. Na fabricação
contínua, o lote corresponde a uma fração definida
da produção.
Matéria-prima
Qualquer substância ativa ou inativa, com especificação
definida, utilizada na produção de medicamentos.
Material de embalagem
Qualquer material, empregado no processo de embalagem de determinado
produto farmacêutico.
Medicamento
Produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
Número do lote
Combinação definida de números e/ou letras que identificam
um determinado lote.
Ordem de produção
Documento de referência para a produção de um lote
de medicamento, que contemple as informações da fórmula
mestre/fórmula padrão.
Pessoa Autorizada
Profissional habilitado na área de medicamentos, designado pela
empresa, responsável pela liberação dos lotes de
produtos acabados para sua distribuição e venda.
Potência
Atividade terapêutica do produto farmacêutico conforme indicado
por ensaios de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos
e controlados adequadamente./p>
Prazo de Validade
Data limite para a utilização de um produto com garantia
das especificações estabelecidas, com base na sua estabilidade.
Procedimento Operacional Padrão (POP)
Procedimentos escritos e autorizados que dão instruções
detalhadas para a realização de operações
específicas na produção de produto farmacêutico
e outras atividades de natureza geral.
Produção
Todas as operações envolvidas no preparo de determinado
produto farmacêutico, desde o recebimento dos materiais, passando
pelo processamento e embalagem.
Produto a granel
Qualquer produto que tenha completado todas as etapas de produção,
sem incluir o processo de embalagem. Os injetáveis na sua embalagem
primária são considerados produto a granel.
Produto devolvido
Produto terminado comercializado e expedido, devolvido ao fabricante./p>
Produto intermediário
Produto parcialmente processado, que deve sofrer subseqüentes etapas
de produção.
Produto terminado
Produto que tenha passado por todas as etapas de fabricação./p>
Qualificação
Operações documentadas de acordo com um plano de testes
pré-determinados com critérios de aceitação
definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalações
estejam adequados ao uso pretendido.
Quarentena
Retenção temporária de matéria-prima, material
de embalagem, produtos intermediários, a granel ou acabados, enquanto
aguardam decisão de liberação, rejeição
ou reprocessamento.
Reanálise
Análise realizada em matéria-prima, previamente analisada
e aprovada, para confirmar suas especificações dentro de
seu prazo de validade.
Reconciliação
Procedimento que tem como objetivo comparar nas diferentes etapas de
produção de um lote de produto, as quantidades real de produção
com a quantidade teórica programada.
Recuperação
Incorporação total ou parcial de lotes anteriores, de qualidade
comprovada, a outro lote, em uma etapa definida da produção.
Registro de lote
Conjunto de documentos relacionados à fabricação
de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem
os procedimentos de produção e registram todas as operações
relacionadas à qualidade do lote.
Reprocessamento
A manipulação de todo ou de parte de um lote produzido
com desvio de qualidade, a partir de uma etapa definida de produção
por uma ou mais operações adicionais, para que sua qualidade
possa ser aceita.
Sistema
Padrão regulado de atividades e técnicas interativas reunidas
para formar um todo organizado.
Substância ativa
Qualquer substância que apresente atividade farmacológica
ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, alivio, tratamento
ou prevenção de doenças, ou afete qualquer função
do organismo humano.
Validação
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, operação ou sistema realmente conduza aos resultados
esperados.
Validação concorrente ou simultânea:
Ato documentado, realizado durante a produção rotineira.
Validação prospectiva:
Ato documentado, baseado na execução de um plano de testes,
que ateste que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento,
ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
Validação retrospectiva:
Ato documentado, baseado na revisão e análise de registros
históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou
instrumento, já em uso, satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
B. PRIMEIRA PARTE: Gerenciamento da Qualidade na Fabricação
de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais.
O gerenciamento da qualidade é o aspecto da função
de gerenciamento que determina e implementa a "Política da
Qualidade", ou seja, as intenções e direções
globais relativas à qualidade, formalmente expressa e autorizada
pela administração superior da empresa.
Os elementos básicos do gerenciamento da qualidade são:
uma infra-estrutura apropriada ou "sistema de qualidade", englobando
a estrutura organizacional, os procedimentos, os processos e os recursos;
ações sistemáticas e precisas para assegurar que
determinado produto (ou serviço) satisfaça as exigências
quanto à sua qualidade. A totalidade dessas ações
é chamada "Garantia da Qualidade".
Dentro de uma organização, a Garantia da Qualidade serve
como ferramenta de gerenciamento. Em situações contratuais,
a Garantia da Qualidade serve também para gerar confiança
no fornecedor.
Na fabricação e no fornecimento de medicamentos, o termo
"Garantia da Qualidade" engloba elementos tais como a estrutura
organizacional, os processos e os procedimentos.
Os conceitos de Garantia da Qualidade, de BPF e de Controle de Qualidade
são aspectos inter-relacionados do gerenciamento da qualidade.
Estão descritos neste Regulamento de forma que sejam enfatizadas
as suas relações e a fundamental importância para
a fabricação de medicamentos.
1. Garantia da Qualidade
1.1. "Garantia da Qualidade" é a totalidade das providências
tomadas com o objetivo de garantir que os medicamentos estejam dentro
dos padrões de qualidade exigidos, para que possam ser utilizados
para os fins propostos. Portanto, a Garantia da Qualidade incorpora as
BPF e outros fatores, incluindo o projeto e o desenvolvimento de um produto,
que não estão contemplados na finalidade deste Regulamento.
1.2. Um sistema apropriado da Garantia da Qualidade, aplicado à
fabricação de medicamentos, deve assegurar que:
a) medicamentos sejam projetados e desenvolvidos considerando a necessidade
do cumprimento das BPF;
b) operações de produção e controle sejam
claramente especificadas por escrito e as exigências de BPF cumpridas;
c) responsabilidades gerenciais estejam claramente especificadas, na
descrição de cargos e funções;
d) sejam tomadas providências quanto à fabricação,
suprimento e à utilização correta das matérias-primas
e materiais de embalagem;
e) todos os controles necessários sejam realizados nas matérias-primas,
produtos intermediários, produtos a granel e produto terminado,
bem como realizar outros controles necessários durante o processo,
além das calibrações e das validações;
f) produto terminado seja corretamente processado e conferido, segundo
procedimentos definidos;
g) medicamentos não sejam expedidos antes que o pessoal autorizado
confirme, que cada um dos lotes tenha sido fabricado de acordo com os
requisitos do registro e os regulamentos relevantes a produção,
controle e liberação;
h) sejam fornecidas instruções e tomadas as providências
necessárias para garantir, que os medicamentos sejam armazenados,
distribuídos e subseqüentemente manuseados, de forma que a
qualidade dos mesmos seja mantida por todo o prazo de validade;
i) haja procedimento de auto-inspeção e/ou auditoria interna
de qualidade que avalie regularmente a efetividade e a aplicação
do sistema de Garantia da Qualidade.
1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos
por ele fabricados, assegurando que são adequados aos fins a que
se destinam, cumprem com as exigências estabelecidas em seu registro
e não colocam os pacientes em risco, por não cumprir com
os requisitos de segurança, qualidade ou eficácia. O cumprimento
deste objetivo é responsabilidade da administração
superior da empresa e exige a participação e o compromisso
dos funcionários dos mais diversos departamentos dentro de todos
os níveis , além de compromisso dos fornecedores e dos distribuidores.
Para que o objetivo de qualidade seja atingido de forma confiável,
deve haver um sistema da Garantia da Qualidade totalmente estruturado
e corretamente implementado, que incorpore as BPF. Esse sistema deve ser
totalmente documentado e ter sua efetividade monitorada. Todas as partes
do sistema de Garantia da Qualidade devem ser constituídas por
pessoal competente e habilitado, além de possuir espaço
adequado, equipamentos e instalações suficientes.
2. Boas Práticas de Fabricação
para Medicamentos (BPF)
2.1. Boas Práticas de Fabricação é a parte
da Garantia da Qualidade que assegura que os produtos são consistentemente
produzidos e controlados, com padrões de qualidade apropriados
para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF
esta dirigido primeiramente para a diminuição dos riscos
inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais
não podem ser detectados através da realização
de ensaios nos produtos acabados. Os riscos são constituídos
essencialmente por: contaminação-cruzada, contaminação
por partículas e troca ou mistura de produto.
2.2. As BPF determinam que:
a) todos os processos de fabricação devem ser claramente
definidos e sistematicamente revisados em função da experiência
adquirida. Além disso, devem mostrar ser capazes de fabricar medicamentos,
dentro dos padrões de qualidade exigidos, atendendo às respectivas
especificações;
b) etapas críticas dos processos de fabricação e
quaisquer modificações significativas devem ser sistematicamente
validadas;
c) áreas de produção devem ser providas de toda
a infra-estrutura necessária, o que inclui :
i.- pessoal qualificado e devidamente treinado;
ii.- espaço e instalações adequadas;
iii.- equipamento e serviços adequados;
iv.- materiais, recipientes e rótulos corretos;
v.- procedimentos e instruções aprovadas;
vi.- armazenamento e transporte adequados;
vii.- instalações, equipamentos e pessoal qualificado,
para controle em processo;
d) instruções e os procedimentos devem ser escritos em
linguagem clara, inequívoca e aplicáveis de forma específica
às instalações utilizadas;
e) operadores devem ser treinados para desempenharem corretamente os
procedimentos;
f) devem ser feitos registros, manualmente e/ou através de instrumentos
de registro, durante a produção, de modo a demonstrar que
todas as providências exigidas pelos procedimentos e instruções
tenham sido tomadas e que a quantidade e a qualidade do produto estejam
em conformidade com o programado. Quaisquer desvios significativos devem
ser registrados e investigados;
g) registros, histórico completo da fabricação e
a distribuição dos lotes, devem ser arquivados de forma
que possibilitem um rastreamento compreensível e acessível
do lote;
h) armazenamento adequado e a distribuição dos produtos
devem minimizar qualquer risco à sua qualidade;
i) fabricante deve ter implantado um sistema capaz de recolher qualquer
lote, após sua venda ou fornecimento;
j) reclamações sobre produtos comercializados devem ser
examinadas, registradas e as causas dos desvios de qualidade, investigadas
e documentadas. Devem ser tomadas medidas com relação aos
produtos com desvio de qualidade e adotadas as providências no sentido
de prevenir reincidências.
3. Controle de Qualidade
3.1 O controle de qualidade é a parte das BPF referente à
amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização,
à documentação e aos procedimentos de liberação
que devem assegurar que os ensaios necessários e relevantes sejam
executados e que os materiais não sejam liberados para uso, nem
os produtos liberados para venda ou fornecimento, até que a qualidade
dos mesmos seja julgada satisfatória. O controle de qualidade não
deve limitar-se às operações laboratoriais, deve
estar envolvido em todas as decisões concernentes à qualidade
do produto.
3.2 Todos os detentores de Autorização de Funcionamento
para fabricar medicamentos devem ter um Controle de Qualidade. A independência
do controle de qualidade em relação à produção
é fundamental. O controle de qualidade deve ser independente dos
demais departamentos e deve estar sob direção de pessoa
qualificada e com experiência na área, que tenha a sua disposição
um ou vários laboratórios de controle. Devem ser colocados
a disposição do controle da qualidade recursos adequados,
de modo a assegurar que todas as providências relativas à
qualidade sejam efetivamente e confiavelmente realizadas.
As exigências mínimas para o controle de qualidade são
as seguintes:
a) disponibilidade de instalações e equipamentos adequados,
pessoal treinado e procedimentos operacionais aprovados para que possam
ser realizadas as amostragens, a inspeção e os ensaios das
matérias-primas, dos materiais de embalagem, dos produtos intermediários,
dos produtos a granel e dos produtos acabados e, quando necessário
para o monitoramento das condições ambientais das áreas;
b) as amostragens das matérias-primas, dos materiais de embalagem,
dos produtos intermediários, dos produtos a granel e dos produtos
acabados devem ser realizadas por métodos aprovados e por pessoal
qualificado;
c) as metodologias dos ensaios de controle de qualidade devem ser validadas;
d) os registros devem ser feitos (manualmente e/ou através de
instrumentos de registro), de modo a demonstrar que todos os procedimentos
de amostragem, inspeções e ensaios requeridos, tenham sido
realmente executados e que quaisquer desvios tenham sido totalmente investigados,
corrigidos e documentados;
e) os produtos acabados devem conter substâncias ativas, que atendam
à composição quantitativa e qualitativa conforme
registro do produto e devem apresentar a pureza exigida, estar embalados
em material adequado e corretamente rotulados.
f) devem ser registrados os resultados obtidos na inspeção
e os ensaios de controle dos materiais, dos produtos intermediários,
a granel e acabados, quanto ao atendimento das especificações.
A avaliação dos lotes de produtos deve incluir a revisão
e a avaliação da documentação de produção,
bem como, a avaliação dos desvios aos procedimentos específicos;
g) nenhum lote de produto pode ser liberado para expedição
antes de ser aprovado pela pessoa autorizada que deve indicar que o mesmo
está em conformidade com suas especificações;
h) devem ser retiradas amostras suficientes das matérias-primas
e do produto acabado, a fim de que possam ser feitos, se necessário,
exames futuros do produto; as amostras de produto terminado retidas devem
ser mantidas em suas embalagens finais, a menos que as mesmas sejam excepcionalmente
grandes;
3.3 O controle de qualidade tem ainda outras atribuições,
tais como: estabelecer, validar e implementar seus procedimentos, avaliar,
manter e armazenar os padrões de referência das substâncias
ativas utilizadas; verificar a correta rotulagem dos recipientes de materiais
e dos produtos; garantir a estabilidade dos princípios ativos e
garantir que os produtos sejam monitorados; participar da investigação
de reclamações relacionadas com a qualidade do produto e
participar no monitoramento ambiental. Todas estas operações
devem ser realizadas de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão
(POP) estabelecidos e autorizados.
3.4 A avaliação dos produtos acabados deve englobar todos
os fatores relevantes, incluindo as condições de produção,
os resultados dos ensaios em processo, os documentos de fabricação,
o cumprimento das especificações do produto terminado e
o exame da embalagem final.
3.5 O pessoal do Controle da Qualidade da empresa deve ter acesso às
áreas de produção, quando necessário, para
realizar atividades de amostragem e investigações.
4. Sanitização e Higiene
4.1. A produção de medicamentos exige um alto nível
de sanitização e higiene que deve ser observado em todos
os procedimentos de fabricação. As atividades de sanitização
e higiene devem abranger o pessoal, as instalações, os equipamentos
e aparelhos, os materiais de produção e recipientes, os
produtos de limpeza e desinfecção e qualquer outro aspecto
que possa constituir fonte de contaminação para o produto.
As fontes potenciais de contaminação devem ser eliminadas
através de um amplo programa de sanitização e higiene.
5.Validação
5.1. Os estudos de validação constituem parte essencial
das BPF e portanto, devem ser conduzidos de acordo com protocolos pré-definidos.
Deve ser mantido relatório escrito com o resumo dos resultados
obtidos e das conclusões. Os processos e procedimentos devem ser
estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo de validação
e devem sofrer revalidações periódicas, para que
seja assegurado que os mesmos permaneçam capazes de atingir os
resultados planejados. Atenção especial deve ser dada à
validação dos processos, dos ensaios de controle e dos procedimentos
de limpeza.
5.2. Os processos considerados críticos devem ser validados, concorrente,
prospectiva e/ou retrospectivamente.
5.3. Quando houver alterações na fórmula-mestra/fórmula-padrão
ou um novo método de preparação for introduzido aos
processos normais de fabricação, deve demonstrar-se por
validação, a adequação do novo método
aos processos de rotina estabelecidos. O processo definido mediante a
utilização dos materiais e dos equipamentos especificados,
deve mostrar-se capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padrões
de qualidade exigidos.
5.4. Devem também ser validadas os processos de fabricação
que tiveram quaisquer modificações significativas, incluindo
qualquer mudança de equipamento ou de materiais que possa afetar
a qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo.
6. Reclamações
6.1. Todas as reclamações e demais informações
referentes a produtos com possíveis desvios de qualidade, devem
ser cuidadosamente investigadas e registradas de acordo com procedimentos
escritos.
6.2. Deve ser designada pessoa responsável pelo recebimento das
reclamações e pelas medidas a serem adotadas. Essa pessoa
deve dispor de pessoal de apoio suficiente para auxiliá-la em sua
função. Se a pessoa designada não for o Responsável
Técnico do produto o mesmo deve ser informado.
6.3. Em caso de reclamação de possíveis desvios
de qualidade de um produto, devem ser adotados procedimentos escritos
que descrevam as ações a serem adotadas, incluindo a necessidade
de realizar um provável recolhimento.
6.4. Qualquer reclamação referente a desvio de qualidade
em determinado produto deve ser registrada, juntamente com todos os detalhes
no registro do lote e, em seguida, ser completamente investigada. A pessoa
responsável pelo Controle da Qualidade deve ser envolvida no estudo
do desvio em questão./p>
6.5. Se for detectado um desvio de qualidade em algum lote do produto,
ou se houver suspeita de possibilidade de desvio em determinado lote,
deve ser levada em consideração a possibilidade de que outros
lotes apresentem o mesmo problema e portanto, os mesmos devem ser verificados.
Outros lotes que contiverem produto reprocessado do lote com desvio, devem
ser especialmente investigados.
6.6. Quando necessário, devem ser adotadas providências
adequadas de acompanhamento após a investigação e
a avaliação da reclamação, incluindo a possibilidade
de recolhimento do produto.
6.7. Todas as decisões e medidas tomadas como resultado de determinada
reclamação devem ser registradas e citadas nos registros
do lote correspondente.
6.8. Os registros de reclamações devem ser regularmente
revisados com a finalidade de detectar qualquer indicio de problemas específicos
ou recorrentes, que exijam maior atenção e possam justificar
o recolhimento dos produtos comercializados.
6.9. As autoridades sanitárias competentes devem ser informadas
pelo fabricante quando for detectado qualquer desvio significativo de
qualidade no processo de fabricação, deterioração
de produto, ou quando estiver sendo investigado problema sério
com a qualidade de algum produto.
7. Recolhimento de Produtos
7.1. Deve haver um sistema que retire imediata e efetivamente do mercado
os produtos que apresentem desvios de qualidade ou que estejam sob suspeita.
7.2. Deve ser designada uma pessoa responsável pelas medidas a
serem adotadas e pela coordenação do recolhimento do produto
no mercado. Essa pessoa deve dispor de pessoal de apoio suficiente para
auxiliá-la em todos os aspectos do recolhimento e com o grau de
urgência necessário. Normalmente, essa pessoa não
deve pertencer ao órgão de venda e comercialização
e se não for o Responsável Técnico do produto, deve
o mesmo, ser informado de qualquer ação efetuada.
7.3. Devem existir procedimentos escritos, regularmente conferidos e
atualizados, para proceder a qualquer atividade de recolhimento. As operações
de recolhimento do produto no mercado devem ser imediatas, iniciando-se
preferencialmente pelos hospitais e farmácias. Devem ser previstos
procedimentos que contemplem o destino dos produtos recolhidos, que tenham
sido desviados da cadeia de, transporte e/ou distribuição.
7.4. Todas as autoridades sanitárias competentes dos países
para os quais o produto tenha sido enviado, devem ser imediatamente informadas
sobre qualquer intenção de recolhimento de produto que apresente
ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade.
7.5. Os registros sobre a distribuição do lote que apresente
ou esteja sob suspeita de desvio de qualidade devem ser prontamente colocados
à disposição da pessoa responsável pelo recolhimento.
Os registros devem conter informações suficientes sobre
os distribuidores e sobre os compradores aos quais o produto tenha sido
diretamente fornecido, incluindo em caso de produtos exportados informações
sobre os compradores que tenham recebido amostras para realização
de ensaios clínicos e amostras médicas, para que o produto
em questão seja efetivamente retirado do mercado.
7.6. O progresso do processo de recolhimento deve ser registrado, incluindo
a reconciliação entre as quantidades distribuídas
e as quantidades resgatadas do produto em questão, bem como o relatório
final.
7.7. A efetividade das atividades relativas ao recolhimento devem ser
avaliadas periodicamente.
7.8. Deve ser incluída instrução indicando as condições
de armazenamento dos produtos retirados do mercado, que devem ser mantidos
em segurança, em áreas separadas, enquanto aguardam decisão
sobre seu destino.
8. Contrato de Fabricação e/ou de Análise
8.1. O contrato de fabricação e/ou de análise deve
ser mutuamente acordado e controlado entre as partes, de modo a evitar
equívocos que possam resultar em um processo, produto ou análise
de qualidade insatisfatórios. Deve ser firmado um contrato escrito
entre o contratante e o contratado, que estabeleça claramente as
atribuições de cada parte. O contrato deve estabelecer o
procedimento mediante o qual a pessoa autorizada deve exercer as suas
responsabilidades, quanto à liberação de cada lote
de produto para venda ou quanto à emissão de certificado
de análise.
8.2. Todas as condições estabelecidas no contrato de fabricação
e/ou de análise, devem incluir qualquer mudança proposta
nos procedimentos técnicos que devem estar de acordo com o registro
do respectivo produto.
8.3. O contrato escrito firmado deve estabelecer os procedimentos de
fabricação e/ou de análise do produto com todas as
atividades técnicas a ambos relacionadas.
8.4. O contrato deve estabelecer que o contratante pode fazer auditoria
nas instalações do contratado.
8.5. Em caso de contratação de análise, a aprovação
final para a liberação do produto terminado para comercialização,
deve ser dada pela Pessoa autorizada do contratante.
8.6. O contratante é responsável pela avaliação
da qualificação do contratado para realizar os serviços
contratados. Além disso, deve ser assegurado, através do
contrato firmado, que os princípios das BPF descritos neste Regulamento
sejam cumpridos.
8.7. O contratante deve fornecer ao contratado todas as informações
necessárias para que o mesmo realize as operações
contratadas de acordo com o registro do produto bem como, quaisquer outras
exigências legais. O contratante deve assegurar que o contratado
seja informado de quaisquer problemas associados ao produto, serviço
ou ensaios, que coloquem em risco suas instalações, seus
equipamentos, seu pessoal, demais materiais ou outros produtos.
8.8. O contratante deve garantir que todos os produtos processados e
materiais entregues pelo contratado, cumpram com suas especificações
ou que o produto tenha sido liberado pela Pessoa Autorizada.
8.9. O contratado deve possuir instalações, equipamentos
e conhecimentos adequados, além de experiência e pessoal
qualificado, para desempenhar satisfatoriamente o serviço solicitado
pelo contratante. A contratação de fabricação
somente pode ser efetuada por fabricantes que detenham Autorização
de Funcionamento e Licença Sanitaria.
8.10. O contratado não pode repassar para terceiros os serviços
previstos no contrato, sem que o contratante avalie e aprove previamente
tal modificação do contrato. Os acordos firmados entre o
contratado e terceiros, devem prever a disponibilidade de informações
analíticas e de informações sobre a fabricação,
da mesma maneira que os acordos firmados entre o contratante e o contratado.
8.11. O contratado deve abster-se de realizar qualquer atividade que
possa afetar adversamente a qualidade do produto fabricado e/ou analisado
para o contratante.
8.12. O contrato firmado entre o contratante e o contratado deve especificar
as responsabilidades das respectivas partes quanto à fabricação
e ao controle do produto. Aspectos técnicos do contrato devem ser
redigidos por pessoas qualificadas, que detenham conhecimentos necessários
em tecnologia farmacêutica, análise de controle de qualidade
e BPF. Todas as providências relativas à produção
e análise devem estar em conformidade com o registro do produto
e devem ser acordadas por ambas as partes.
8.13. O contrato deve especificar o meio pelo qual a Pessoa Autorizada
garanta que cada lote seja fabricado de acordo com o Registro do Produto.
8.14. O contrato deve descrever claramente as responsabilidades pela
aquisição, ensaio de controle e liberação
dos materiais, pela produção e pela realização
dos controles de qualidade, incluindo os controles em processo, assim
como, a responsabilidade pela amostragem e realização das
análises.
8.15. O contrato deve estabelecer que os registros de fabricação,
os registros analíticos e as amostras de referência devem
ser mantidos pelo contratante ou estar a sua disposição.
8.16. O contrato deve estabelecer que os registros de distribuição
devem ser mantidos pelo contratante.
8.17. O contrato deve prever as ações a serem adotadas
quando houver reprovação de matérias-primas, produtos
intermediários, granel e acabados.
9. Auto-Inspeção e Auditoria da Qualidade
O objetivo da auto-inspeção é avaliar o cumprimento
das BPF pelo fabricante em todos os aspectos da produção
e do Controle da Qualidade. O programa de auto-inspeção
deve ser projetado de forma a detectar quaisquer deficiências na
implementação das BPF e de recomendar as ações
corretivas necessárias. A auto-inspeção deve ser
realizada rotineiramente, nos casos de recolhimento de produtos ou de
reprovações repetidas. A equipe responsável pela
auto-inspeção deve estar constituída de profissionais
que possam avaliar com objetividade o cumprimento das BPF. Todas as recomendações
sobre medidas corretivas devem ser implementadas. Os procedimentos para
a realização da auto-inspeção devem ser documentados
e também possuir um programa efetivo de acompanhamento.
Devem ser elaborados procedimentos escritos sobre a auto-inspeção,
a fim de que haja uma padronização mínima e uniforme
das exigências. Esses procedimentos devem englobar, pelo menos os
seguintes aspectos:
a) pessoal;
b) instalações;
c) manutenção de prédios e equipamentos;
d) armazenamento de matéria-prima, material de embalagem e produto
terminado;
e) equipamentos;
f) produção e controle em processo;
g) controle de qualidade;
h) documentação;
i) sanitização e higiene;
j) programas de validação e revalidação;
k) calibração de instrumentos e de sistemas de medidas;
l) procedimentos de recolhimento de produto do mercado;
m) gerenciamento de reclamações;
n) controle de rótulos;
o) descarte de resíduos.
p) resultados das auto-inspeções anteriores e quaisquer
ações corretivas adotadas;
9.1. Equipe de auto-inspeção
9.1.1. A gerência da Garantia da Qualidade deve nomear uma equipe
para conduzir a auto-inspeção, formada por profissionais
qualificados e peritos em suas próprias áreas de atuação
e familiarizados com as BPF. Os membros da equipe podem ser profissionais
da própria empresa ou especialistas externos.
9.2. Freqüência de auto-inspeção
9.2.1. A freqüência das auto-inspeções deve
ser, no mínimo, anual.
9.3. Relatório de auto-inspeção
9.3.1. Deve ser feito um relatório após o término
da auto-inspeção, que deve conter:
a)os resultados da auto-inspeção;
b) avaliações e conclusões;
c) as ações corretivas recomendadas.
9.4. Ações de acompanhamento
9.4.1. A Gerência da Empresa e da Garantia da Qualidade devem avaliar
o relatório da auto-inspeção, quanto as ações
corretivas recomendadas, se necessárias.
9.4.2. A verificação do cumprimento das ações
corretivas, recomendadas no relatório de Auto-Inspeção,
deve constar de um relatório especifico.
9.5. Auditoria da qualidade
9.5.1. A complementação da auto-inspeção
com auditorias da qualidade pode ser necessária. A auditoria da
qualidade consiste no exame e na avaliação de todo ou parte
de determinado sistema de qualidade, com o objetivo específico
de aperfeiçoá-lo. Em geral, é realizada por especialistas
externos, independentes, ou por equipe designada pela gerência para
tal finalidade. Além disso, as auditorias podem ser estendidas
aos fornecedores e aos contratados.
9.6. Auditoria de fornecedores
9.6.1. A Garantia da Qualidade deve responsabilizar-se, juntamente com
os departamentos envolvidos na fabricação, pela qualificação
dos fornecedores de matérias-primas e de materiais de embalagem,
para que atendam às especificações estabelecidas.
9.6.2. Antes que os fornecedores sejam aprovados e incluídos nas
lista de fornecedores da empresa, os mesmos devem ser avaliados, quando
for o caso, por meio de auditorias, com vistas a verificação
do cumprimento das BPF.
10. Pessoal
10.1. Generalidades
10.1.1. O estabelecimento e a manutenção de um sistema
de Garantia da Qualidade e a fabricação de medicamentos,
dependem das pessoas que os realizam. Por essa razão, deve haver
pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar todas as
atividades, pelas quais o fabricante é responsável. Todas
as responsabilidades individuais devem estar estabelecidas em procedimentos
escritos e ser claramente compreendidas por todos os envolvidos.
10.1.2. O fabricante deve ter um número suficiente de pessoas
qualificadas. As responsabilidades atribuídas a cada funcionário
não devem ser tão extensas de modo a colocar a qualidade
do produto em risco.
10.1.3. A empresa deve ter um organograma. Todos os funcionários
em situações de responsabilidade devem ter suas atribuições
especificadas e definidas por escrito e ter a autoridade suficiente para
desempenhá-las. Suas atribuições podem ser delegadas
a substitutos designados, que tenham o nível de qualificação
satisfatório. Não pode haver falha ou sobreposição
nas responsabilidades do pessoal no que se refere à aplicação
das BPF.
10.1.4. Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF e receber
treinamento inicial e contínuo, inclusive instruções
de higiene de acordo com a necessidade. Todo o pessoal deve ser motivado
a apoiar a empresa na manutenção dos padrões de qualidade.
10.1.5. Devem ser tomadas providências no sentido de evitar a entrada
de pessoas não autorizadas nas áreas de produção,
armazenamento e Controle da Qualidade. As pessoas que não trabalham
nestas áreas não devem utilizá-las como passagem.
10.2. Pessoal Principal
10.2.1. Todo profissional na atividade de fabricação de
medicamentos que ocupa postos principais na empresa e tem poder de decisão.
O pessoal principal inclui o responsável pela produção,
o responsável pela Garantia da Qualidade, o responsável
pelo controle de qualidade, o responsável pela vendas e distribuição
e o responsável técnico. Os responsáveis pela produção
e Controle da Qualidade devem ser independentes um do outro.
10.2.2. Os postos principais devem ser ocupados por pessoas que trabalhem
em tempo integral na empresa. Em empresas de grande porte, pode haver
necessidade de delegar algumas funções, entretanto, a responsabilidade
não pode ser delegada.
10.2.3 Os responsáveis pelos departamentos de produção,
de controle e de Garantia da Qualidade dos medicamentos, devem possuir
as qualificações de escolaridade previstas pela legislação
vigente e experiência prática.
10.2.4. Os responsáveis pela produção, controle
e Garantia da Qualidade devem exercer em conjunto, determinadas atividades
relativas à qualidade, tais como:
a) autorização dos procedimentos e documentos, inclusive
suas atualizações;
) monitoramento e o controle do ambiente de fabricação;
c) higiene;
d) validação de processo e a calibração de
instrumentos analíticos;
e) treinamento, incluindo a aplicação dos princípios
de garantia de qualidade;
f) aprovação e o monitoramento de fornecedores de materiais;
g) aprovação e o monitoramento dos fabricantes contratados;
h) especificações e o monitoramento das condições
de armazenamento de materiais e produtos;
i) arquivo de documentos/ registros;
j) monitoramento do cumprimento das BPF;
k) inspeção, investigação e amostragem, de
modo a monitorar fatores que possam afetar a qualidade do produto.
10.2.5. O responsável pela produção detém
geralmente as seguintes responsabilidades:
a) assegurar que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo
com os procedimentos apropriados, com a qualidade exigida;
b) aprovar as instruções relativas às operações
de produção, inclusive os controles em processo, e assegurar
a estrita implementação das mesmas;
c) assegurar que os registros de produção sejam avaliados
e assinados por pessoal designado, antes que sejam colocados à
disposição do controle de qualidade;
d) verificar a manutenção das instalações
e dos equipamentos;
e) assegurar que as validações dos processos, as calibrações
e controle dos equipamentos sejam executados e registrados e que os relatórios
estejam disponíveis;
f) assegurar que seja realizado treinamento inicial e contínuo
do pessoal da área de produção e que o mesmo seja
adequado às necessidades.
10.2.6. O responsável pelo Controle da Qualidade possui as seguintes
responsabilidades:
a) aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem
e os produtos intermediários, a granel e acabados;
b) avaliar os registros dos lotes;
c) assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários;
d) aprovar as instruções para amostragem, as especificações,
os métodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;
e) aprovar e monitorar as análises realizadas, previstas em contrato;
f) verificar a manutenção das instalações
e dos equipamentos ;
g) assegurar que sejam feitas as validações necessárias,
inclusive a validação dos procedimentos analíticos
e calibração dos equipamentos de controle;
h) assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos
do pessoal da área de Controle da Qualidade, de acordo com as necessidades
do setor.
10.3. Treinamento
10.3.1 O fabricante deve mediante um programa escrito e definido, treinar
as pessoas envolvidas nas áreas de produção, nos
laboratórios de controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas
atividades possam interferir na qualidade do produto.
10.3.2. Além de treinamento básico sobre a teoria e a prática
das BPF, o pessoal recentemente contratado deve participar do programa
de integração e receber treinamento apropriado quanto às
suas atribuições e ser treinado e avaliado continuamente.
Os programas de treinamento devem ser colocados a disposição
de todo pessoal, bem como aprovados pelos responsáveis da produção,
do controle de qualidade e da Garantia da Qualidade, sendo mantidos registros.
10.3.3. O pessoal que trabalha em áreas limpas, em áreas
onde há risco de contaminação, onde são manipulados
materiais altamente ativos, tóxicos, infecciosos ou sensibilizantes,
devem receber treinamento específico.
10.3.4. O conceito de Garantia da Qualidade e todas as medidas capazes
de melhorar sua compreensão e sua implementação devem
ser amplamente discutidos durante o treinamento.
10.4. Saúde, Higiene, Vestuário e Conduta
10.4.1 Todo o pessoal deve ser submetido a exames de saúde para
admissão e deve ser posteriormente submetido a exames periódicos,
necessários as atividades desempenhadas, de acordo com procedimentos
estabelecidos.
10.4.2. Todo o pessoal deve ser treinado nas práticas de higiene
pessoal. Todas as pessoas envolvidas nos processos de fabricação
devem cumprir com as normas de higiene; particularmente, devem ser instruídas
a lavarem suas mãos antes de entrarem nas áreas de produção.
Para que isto seja obedecido, devem ser afixados sinais instrutivos que
devem ser observados.
10.4.3. As pessoas com suspeita ou confirmação de enfermidade
ou lesão exposta que possa afetar de forma adversa a qualidade
dos produtos, não podem manusear matérias-primas, materiais
de embalagem, produtos intermediários e a granel ou produtos acabados
até que sua condição de saúde não represente
risco ao produto.
10.4.4. Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivados
a relatar a seu supervisor imediato quaisquer condiçã0,
relativas à produção, ao equipamento ou ao pessoal,
que considerem que possam interferir adversamente nos produtos.
10.4.5. Deve ser evitado o contato direto entre as mãos do operador
e as matérias-primas, os materiais de embalagem primários,
os produtos intermediários e a granel.
0.4.6. Para que seja assegurada a proteção do produto contra
contaminação, os funcionários devem vestir roupas
limpas e apropriadas a cada área de produção. Os
uniformes, se forem reutilizáveis, devem ser guardados em ambientes
fechados, até que sejam lavados e quando for o caso, desinfetados
ou esterilizados.
10.4.7. Os uniformes devem ser fornecidos pelo fabricante conforme procedimentos
escritos. A lavagem dos uniformes é de responsabilidade da empresa.
10.4.8. Para que seja assegurada a proteção dos funcionários,
o fabricante deve disponibilizar Equipamento de Proteção
Coletiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI)
de acordo com as atividades desenvolvidas.
10.4.9 É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas,
alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais nas áreas de produção,
do laboratório de controle de qualidade e de armazenamento ou em
quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir
adversamente na qualidade do produto.
10.4.10. Os procedimentos de higiene pessoal, inclusive o uso de roupas
apropriadas, devem ser utilizados por todas as pessoas que entrarem nas
áreas de produção.
10.4.11. Visitantes e pessoas não treinadas, devem ser proibidas
de entrarem nas áreas de produção. Se isso for inevitável,
essas pessoas devem ser antecipadamente orientadas sobre a higiene pessoal
e o uso de vestimentas apropriadas e devem ser acompanhadas por profissional
designado.
11. Instalações
11.1. Generalidades
11.1.1. As instalações devem ser localizadas, projetadas,
construídas, adaptadas e mantidas de forma que sejam adequadas
às operações a serem executadas. Seu projeto deve
minimizar o risco de erros e possibilitar a limpeza e manutenção,
de modo a evitar a contaminação cruzada, o acúmulo
de poeira e sujeira ou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade
dos produtos.
11.1.2. As instalações devem possuir ambientes que quando
considerados em conjunto com as medidas destinadas a proteger as operações
de fabricação, apresentem risco mínimo de contaminação
dos materiais ou produtos neles manipulados.
11.1.3. As instalações utilizadas na fabricação
de medicamentos devem ser projetadas e construídas de forma a possibilitar
a limpeza adequada.
11.1.4. As instalações devem ser mantidas em bom estado
de conservação, higiene e limpeza. Deve ser assegurado que
as operações de manutenção e reparo não
representem qualquer risco à qualidade dos produtos.
11.1.5. O fornecimento de energia elétrica, iluminação,
ar acondicionado (temperatura e umidade) e ventilação, devem
ser apropriados, de modo a não afetar direta ou indiretamente,
os medicamentos durante os processos de fabricação e armazenamento
ou o funcionamento adequado dos equipamentos.
11.1.6. As instalações devem ser projetadas e equipadas
de forma a permitirem a máxima proteção contra a
entrada de insetos e outros animais./p>
11.2. Áreas auxiliares
11.2.1. As salas de descanso e refeitório devem ser separadas
das demais áreas.
11.2.2. Os vestiários, lavatórios e os sanitários
devem ser de fácil acesso e apropriados para o número de
usuários. Os sanitários não devem ter comunicação
direta com as áreas de produção e armazenamento.
11.2.3. As áreas de manutenção devem estar situadas
em locais separados das áreas de produção. Se as
ferramentas e peças de reposição, são mantidas
nas áreas de produção, as mesmas devem estar em salas
ou armários reservados para este fim.
11.2.4. O biotério deve ser isolado das demais áreas, possuir
entrada separada e sistema de ventilação exclusivo.
11.3. Áreas de armazenamento
11.3.1. As áreas de armazenamento devem ter capacidade suficiente
para possibilitar o estoque ordenado de várias categorias de materiais
e produtos: matérias-primas; materiais de embalagem; produtos intermediários;
a granel e produtos acabados, em sua condição de quarentena,
aprovado, reprovado, devolvido ou recolhido.
1.3.2. As áreas de armazenamento devem ser projetadas de forma
que assegurem condições ideais de estocagem. Devem ser limpas,
secas e mantidas em temperaturas compatíveis com os materiais armazenados.
Quando forem exigidas condições especiais de armazenamento,
temperatura e umidade, tais condições devem ser providenciadas,
verificadas, monitoradas e registradas.
11.3.3. Nas áreas de recepção e expedição
os materiais devem ser protegidos das variações climáticas.
As áreas de recebimento devem ser projetadas e equipadas de forma
a permitir que os recipientes de materiais recebidos sejam limpos antes
de serem estocados.
11.3.4. Os produtos em quarentena devem estar em área restrita
e separada na área de armazenamento. Essa área deve ser
claramente demarcada e o acesso à mesmas somente pode ser efetuado
por pessoas autorizadas. Qualquer outro sistema que substitua a quarentena
física, deve oferecer a mesma segurança.
11.3.5. Deve haver uma área separada para a coleta de amostras
das matérias-primas. Se a amostragem for feita na área de
armazenamento, a mesma deve ser realizada em ambiente específico
para essa finalidade, de forma que não haja possibilidade de contaminação
microbiológica e/ou contaminação cruzada.
11.3.6. O armazenamento de materiais ou produtos devolvidos, reprovados
ou recolhidos deve ser efetuado em área separada e identificada.
11.3.7. Os materiais altamente ativos, narcóticos, substâncias
controladas, produtos, que apresentem risco de incêndio ou explosão
e outros produtos perigosos devem ser estocados em áreas seguras
e protegidas, devidamente segregados e identificados, de acordo com legislação
especifica vigente.
11.3.8. O armazenamento de materiais impressos deve ser efetuado de forma
segura, com acesso restrito, evitando misturas e desvios, devendo ser
manuseado por pessoal designado, seguindo procedimentos definidos e escritos.
11.4. Área de pesagem
11.4.1. As áreas destinadas a pesagem das matérias-primas
podem estar localizadas no almoxarifado ou na área de produção,
devendo as mesmas serem projetadas e separadas para esse fim, possuindo
sistema de exaustão independente e adequado.
11.5. Área de produção
11.5.1. Para minimizar a probabilidade de ocorrência de contaminação
cruzada, devem existir instalações exclusivas e separadas
para a produção de alguns medicamentos altamente sensibilizantes
(por exemplo: penicilina e seus derivados) ou produtos biológicos
(microrganismos vivos).
11.5.2. A produção de determinados medicamentos, como alguns
antibióticos, hormônios, substâncias citotóxicas
e produtos altamente ativos, não deve ser realizada nas mesmas
instalações. Em casos excepcionais, o principio do trabalho
em campanha nas mesmas instalações, pode ser conduzido,
desde que sejam tomadas todas as precauções necessárias
e os procedimentos de limpeza devidamente validados.
11.5.3. As instalações físicas devem estar dispostas,
segundo o fluxo operacional continuo, de forma a permitir que a produção
corresponda à seqüência das operações
de produção e aos níveis exigidos de limpeza.
11.5.4. As áreas de produção e de armazenamento
devem permitir o posicionamento lógico e ordenado dos equipamentos
e dos materiais, de forma a minimizar o risco de mistura entre diferentes
medicamentos ou seus componentes e a evitar a ocorrência de contaminação
cruzada e diminuir o risco de omissão ou aplicação
errônea de qualquer etapa de fabricação ou controle.
11.5.5. Nas áreas onde as matérias-primas, os materiais
de embalagem primários, os produtos intermediários ou a
granel estiverem expostos ao ambiente, as superfícies interiores
(paredes, piso e teto) devem ser revestidas de material liso, impermeável
lavável e resistente, livres de juntas e rachaduras, de fácil
limpeza, permitindo a desinfeção e não devendo liberar
partículas.
11.5.6. As tubulações, luminárias, pontos de ventilação
e outras instalações devem ser projetadas e instaladas de
modo a facilitar a limpeza. Sempre que possível o acesso para manutenção
deve estar localizado externamente as áreas de produção.
11.5.7. Os ralos devem ser de tamanho adequado, sifonados, para evitar
os refluxos de líquidos ou gás e mantidos fechados. Sempre
que possível, deve ser evitada a instalação de canaletes
abertos. Se necessários, devem ser rasos para facilitar a limpeza
e a desinfeção.
11.5.8. As áreas de produção devem possuir sistema
de ventilação efetivo, com unidades de controle de ar incluindo
o controle de temperatura e, quando necessário, de umidade e filtração
apropriados aos produtos nela manipulados, às operações
realizadas e às condições do ambiente. Essas áreas
devem ser regularmente monitoradas durante o período de produção
e em repouso, a fim de assegurar o cumprimento das especificações
da área.
11.5.9. As instalações físicas para a embalagem
dos medicamentos devem ser projetadas de forma a evitar a ocorrência
de misturas ou contaminações cruzadas.
11.5.10. As áreas de produção devem ser iluminadas,
de acordo com a necessidade de cada operação, especialmente
nos locais onde forem realizados o controle visual na linha de produção.
11.6. Área de Controle da Qualidade
11.6.1. Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados
das áreas de produção. As áreas onde forem
realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com
radioisótopos devem ser independentes e separadas e contar com
instalações independentes, especialmente o sistema de ventilação.
11.6.2. Os laboratórios de controle devem ser projetados de forma
a facilitar as operações neles realizadas. Devem dispor
de espaço suficiente para evitar a ocorrência de misturas
e de contaminação cruzada. Além disso, deve haver
espaço suficiente e adequado para o armazenamento de amostras de
referência, padrões de referência e documentação
dos registros dos lotes.
11.6.3 O laboratório deve ser projetado considerando a utilização
de materiais de construção adequados e deve possuir sistema
de ventilação para prevenir a formação de
vapores nocivos.
11.6.4. Pode ser necessária a utilização de salas
separadas para proteger determinados instrumentos de interferências
elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade
e outros fatores externos.
12.Equipamentos
12.1. Os equipamentos devem ser projetados, construídos, adaptados,
instalados, localizados e mantidos de forma a facilitar as operações
a serem realizadas. O projeto e a localização dos equipamentos
devem minimizar os riscos de erros e permitir limpeza e manutenção
adequadas de maneira a evitar a contaminação cruzada, acúmulo
de poeira e sujeira e, em geral, evitar todo efeito que possa influir
negativamente na qualidade dos produtos.
12.2. As tubulações fixas destinadas à condução
de fluídos, devem ser devidamente identificadas, conforme legislação
vigente e quando aplicável, a direção do fluxo deve
ser indicada. Quando se tratar de gases e líquidos perigosos, devem
ser empregados conexões ou adaptadores que não sejam trocados
entre si..
12.3. Todos os instrumentos utilizados devem ser devidamente identificados.
12.4. As balanças e instrumentos de medida das áreas de
produção e de controle de qualidade, devem ter a capacidade
e a precisão requerida e devem ser periodicamente calibrados.
12.5. Os instrumentos e os equipamentos do laboratório de controle
devem ser adequados aos procedimentos de análises previstos e em
número suficiente ao volume das operações.
12.6. Os equipamentos utilizados na produção não
devem apresentar quaisquer riscos para os produtos. As partes destes equipamentos
em contato direto com o produto não devem ser reativas, aditivas
ou absortivas de forma a influir na qualidade do produto.
12.7. Os processos de limpeza e lavagem dos equipamentos não devem
constituir fonte de contaminação
12.8. Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das
áreas de produção e do controle de qualidade, se
possível, caso contrário, deve estar devidamente identificado.
13. Materiais
13.1. Generalidades
13.1.1. Todos os materiais e produtos devem ser postos em quarentena
imediatamente após o recebimento ou produção, até
que sejam liberados pelo controle de qualidade, para uso ou distribuição.
13.1.2. Todos os materiais e produtos devem ser armazenados sob condições
apropriadas de acordo com os procedimentos estabelecidos pelo fabricante.
A separação dos lotes e a rotatividade do estoque devem
obedecer a regra: primeiro que expira, primeiro que sai (PEPS).
13.2. Matérias- primas
13.2.1. A aquisição das matérias-primas deve ser
realizada por funcionários qualificados e treinados.
13.2.2. As matérias-primas devem ser adquiridas somente dos fornecedores
qualificados e incluídos na lista de fornecedores da empresa, preferencialmente,
diretamente do produtor. As especificações estabelecidas
pelo fabricante relativas às matérias-primas devem ser discutidas
com os fornecedores. Todos os aspectos da produção e do
controle das matérias-primas, o processo de aquisição,
o manuseio, a rotulagem e as exigências referentes à embalagem,
assim como os procedimentos de reclamação e reprovação,
devem ser discutidos entre o fabricante e os fornecedores. Não
é permitida a mistura de lotes diferentes, para formar um novo
lote, mesmo que seja do mesmo fabricante.
13.2.3. Para cada entrega de recipientes com matéria-prima, devem
ser verificados a integridade das embalagens recebidas e do lacre e a
correspondência entre o pedido, a nota de entrega do fornecedor
e os rótulos do produto, que devem estar no corpo do recipiente.
13.2.4. Todas as matérias primas recebidas devem ser verificadas
de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidade com
o pedido. As embalagens devem ser limpas externamente e, quando necessário,
rotuladas com os dados correspondentes.
13.2.5. As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que
possam afetar a qualidade da matéria-prima devem ser registrados
e relatados ao departamento de controle de qualidade devendo ser investigados.
13.2.6. Se uma única remessa de matéria-prima contiver
lotes distintos, cada lote deve ser considerado separadamente para amostragem
e ensaios de liberação.
13.2.7. As matérias-primas colocadas na área de armazenamento
devem estar adequadamente identificadas. Os rótulos devem conter,
pelo menos, as seguintes informações:
a) nome da matéria-prima e o respectivo código interno
de referência, caso a empresa tenha estabelecido o sistema;
b) número do lote atribuído pelo produtor/fornecedor e
o número dado pela empresa quando do recebimento;
c) situação da matéria-prima no armazenamento (em
quarentena, em análise, aprovado, reprovado, devolvido);
d) data de fabricação, o prazo de validade e quando aplicável,
a data de reanálise;
e) produtor, origem e procedência da matéria-prima.
13.2.8. É permitida a identificação por sistema
eletrônico validado. Neste caso, não é necessário
constar do rótulo todas as informações acima descritas.
13.2.9. Devem ser utilizados procedimentos que garantam a identificação
do conteúdo de cada recipiente de matéria-prima. Os recipientes
dos quais tenham sido retiradas amostras, devem ser identificados.
13.2.10. Somente as matérias-primas liberadas pelo departamento
de controle de qualidade e que estejam dentro dos respectivos prazos de
validade devem ser utilizadas.
13.2.11. As matérias-primas devem ser fracionadas somente por
funcionários designados, de acordo com procedimentos escritos.
As matérias-primas devem ser cuidadosamente pesadas ou medidas,
em recipientes limpos e corretamente identificados.
13.2.12. As matérias-primas fracionadas, assim como seus respectivos
pesos ou volumes, devem ser conferidos por outro funcionário e
a conferência registrada.
13.2.13. As matérias-primas fracionados para cada lote de produção
devem ser mantidas juntas e visivelmente identificadas como tal.
13.3. Materiais de embalagem
13.3.1. A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade
dos materiais de embalagem primários, secundários e de materiais
impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias
primas.
13.3.2. Os materiais impressos devem ser estocados em condições
seguras, para que a possibilidade de acesso não autorizado seja
evitada. Os rótulos e os demais materiais impressos reprovados
devem ser guardados e transportados, de forma segura e devidamente identificados,
antes de serem destruídos. Deve haver registro da destruição
dos materiais impressos.
13.3.3. Cada lote de material impresso e de material de embalagem deve
receber um número específico de referência ou marca
de identificação.
13.3.4. Os materiais impressos, de embalagem primárias ou secundárias,
desatualizados e obsoletos devem ser destruídos e esse procedimento
deve ser registrado.
13.3.5. Todos os materiais de embalagem a serem utilizados devem ser
conferidos em relação à quantidade, identidade e
conformidade com as instruções de embalagem, no momento
em que forem entregues.
13.4. Produtos intermediários e produtos a granel
13.4.1 Os produtos intermediários e os produtos a granel devem
ser mantidos sob condições especificas determinadas para
cada produto.
13.4.2. Os produtos intermediários e os produtos a granel adquiridos,
devem ser manuseados no recebimento como se fossem matérias-primas.
13.5. Produtos terminados
13.5.1. A introdução da totalidade ou de parte de lotes
anteriores produzidos que atendam aos padrões de qualidade exigidos,
a outro lote do mesmo produto, em determinado estágio da fabricação,
deve ser previamente autorizada e deve ser realizada de acordo com procedimentos
definidos, após a avaliação dos riscos envolvidos,
inclusive qualquer possível efeito sobre o prazo de validade. O
processo deve ser registrado.
13.5.2. Os produtos acabados devem ser mantidos em quarentena até
que sejam finalmente liberados pelo controle de qualidade. Em seguida,
devem ser armazenados como estoque disponível, de acordo com as
condições estabelecidas pelo fabricante.
13.6. Materiais e produtos reprovados e devolvidos
13.6.1. Os materiais e os produtos reprovados devem ser identificados
como tal e armazenados separadamente, em áreas restritas. Podem
ser devolvidos aos fornecedores, reprocessados ou destruídos. A
ação adotada deve ser aprovada por Pessoa Autorizada e devidamente
registrada.
13.6.2. O reprocessamento de produtos reprovados somente pode ser permitido
se a qualidade do produto terminado não for afetada, se as especificações
forem atendidas e se a operação for realizada de acordo
com procedimentos autorizados e definidos após a avaliação
dos riscos envolvidos. Deve ser mantido registro do reprocessamento. Qualquer
lote reprocessado deve receber novo número de lote.
13.6.3. O Controle de Qualidade deve realizar ensaios adicionais para
qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou ao qual tenha
sido incorporado determinado produto recuperado.
13.7. Produtos recolhidos
13.7.1. Os produtos recolhidos do mercado devem ser identificados e armazenados
separadamente em área segura, até que seja definido seu
destino. A decisão final deve ser tomada mais rápido possível.
13.8. Produtos devolvidos/p>
13.8.1 Os produtos devolvidos pelo mercado devem ser identificados e
armazenados separadamente em área segura até que seja definido
seu destino. Somente podem ser considerados para revenda, ré-embalados
ou incorporados em outro granel de um lote subseqüente, após
terem sido criticamente avaliados pelo Controle da Qualidade, de acordo
com procedimentos escritos. A natureza do produto, assim como quaisquer
condições especiais de armazenamento exigidas, suas condições,
seu histórico e, o tempo decorrido desde sua expedição
até a devolução, deve ser levado em consideração
na referida avaliação.
13.8.2. Quando surgir qualquer dúvida quanto à qualidade
do produto, este não deve ser considerado adequado para ser incorporado
ou reutilizado, entretanto, se possível, pode ser efetuado um reprocessamento
químico para recuperação da substância ativa.
Toda ação deve ser devidamente registrada.
13.9. Reagentes e meios de cultura
13.9.1. Todos os reagentes e meios de cultura devem ser registrados ao
serem recebidos ou preparados.
13.9.2. Os reagentes preparados devem ser elaborados de acordo com procedimentos
escritos e apropriadamente rotulados. O rótulo deve indicar a concentração,
a data de preparo, o fator de padronização, o prazo de validade,
a data em que se deve fazer nova padronização e as condições
de armazenamento. O rótulo deve ser assinado e datado pela pessoa
que preparou o reagente.
13.9.3. Devem ser feitos controles positivos, assim como os controles
negativos, para que seja verificada a adequação dos meios
de cultura. O tamanho do inóculo utilizado nos controles positivos
deve ser apropriado à sensibilidade exigida.
13.10. Padrões de referência
13.10.1. Os padrões de referência podem estar disponíveis
sob a forma de padrões oficiais de referência. As referências
secundárias, referências de trabalho, preparadas pelo produtor
devem ser conferidas e liberadas e em seguida guardadas da mesma forma
que os padrões oficiais. Além disso, devem ser mantidas
sob responsabilidade de pessoa designada para tal, em área segura.
13.10.2. Os padrões oficiais de referência somente devem
ser utilizados para os fins descritos na monografia.
13.10.3. Os padrões secundários ou de trabalho podem ser
conferidos mediante ensaios de verificações apropriados,
a intervalos regulares, de forma a assegurar a padronização.
Todos os padrões de referência secundários devem ser
baseados em padrões de referências oficiais.
13.10.4. Todos os padrões de referência devem ser guardados
e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada.
13.11. Materiais residuais
13.11.1. Devem ser tomadas providências quanto à guarda
apropriada e segura dos materiais residuais a serem eliminados. As substâncias
tóxicas e os materiais inflamáveis devem ser guardados em
locais fechados e separados, projetados para este fim, conforme exigido
pela legislação vigente.
13.11.2. O material residual não deve ser acumulado. Ele deve
ser coletado em recipientes adequados, em local especifico, devendo ser
eliminado de forma segura e sanitária, a intervalos regulares e
freqüentes.
13.12. Materiais diversos
13.12.1. Não deve ser permitido que os produtos raticidas, inseticidas,
agentes fumigantes e materiais sanitizantes contaminem os equipamentos,
as matérias-primas, os materiais de embalagem, os materiais em
processo ou os produtos acabados.
14. Documentação
A documentação constitui parte essencial do sistema de
Garantia da Qualidade e, deve estar relacionada com todos os aspectos
das BPF. Tem como objetivo definir as especificações de
todos os materiais e os métodos de fabricação e controle,
a fim de assegurar que todo pessoal envolvido na fabricação
saiba decidir o que fazer e quando fazê-lo. Além disso, tem
a finalidade de garantir que a Pessoa Autorizada tenha todas as informações
necessárias para decidir se libera ou não determinado lote
de medicamento para venda, além de possibilitar um rastreamento
que permita a investigação da história de qualquer
lote sob suspeita de desvio de qualidade. Todos os documentos podem ser
reunidos em uma única pasta, ou permanecerem separados, facilmente
disponíveis, constituindo o registro do lote de fabricação.
14.1. Aspectos Gerais
14.1.1 Os documentos devem ser redigidos, revistos e distribuídos
somente à pessoas designadas. Eles devem atender a todas as etapas
de fabricação, autorizadas pelo registro.
14.1.2. Os documentos originais devem ser aprovados, assinados e datados
pela pessoa designada. Nenhum documento deve ser modificado sem autorização
prévia.
14.1.3. O conteúdo dos documentos não pode ser ambíguo:
o título, a natureza e o seu objetivo devem ser apresentados de
forma clara, precisa e correta. Além disso, devem ser dispostos
de forma ordenada e serem de fácil verificação. Os
documentos reproduzidos devem ser legíveis e ter garantida a sua
fidelidade em relação ao original.
14.1.4. Os documentos devem ser regularmente revistos e atualizados.
Quando determinado documento for revisto, deve haver um sistema que impeça
o uso inadvertido da versão substituída./p>
14.1.5. Quando os documentos exigirem a entrada de dados, estes devem
ser claros, legíveis e indeléveis. Deve ser deixado espaço
suficiente para cada entrada de dados.
14.1.6 Toda alteração efetuada em qualquer documento deve
ser assinada e datada, a alteração deve possibilitar a leitura
da informação original. Quando for o caso, deve ser registrado
o motivo da alteração.
14.1.7. Deve ser mantido registro de todas as ações efetuadas
ou terminadas, de tal forma que todas as atividades significativas referentes
a fabricação de medicamentos, possam ser rastreadas. Todos
os registros, incluindo os referentes aos Procedimentos Operacionais Padrão
(POP) devem ser retidos por, pelo menos, um ano após o vencimento
do prazo de validade do produto terminado.
14.1.8. Os dados podem ser registrados através de sistema de processamento
eletrônico ou por meios fotográficos ou outros meios confiáveis.
As fórmulas mestras/fórmulas padrões e os Procedimentos
Operacionais Padrão -POPs relativos ao sistema em uso, devem estar
disponíveis, assim como a exatidão dos dados registrados
conferidos. Se o registro dos dados for feito através de processamento
eletrônico, somente pessoas designadas podem modificar os dados
contidos nos computadores. Deve haver registro das alterações
realizadas. O acesso aos computadores deve ser restrito por senhas ou
outros meios. A entrada de dados considerados críticos deve ser
conferida por outra pessoa designada. Os registros eletrônicos dos
dados dos lotes, devem ser protegidos por transferência de cópias
em fita magnética, microfilme, impressão em papel ou outros
meios. É particularmente importante que, durante o período
de retenção, os dados estejam prontamente disponíveis.
14.2. Rótulos
14.2.1. A identificação afixada nos recipientes, nos equipamentos,
nas instalações e nos produtos deve ser clara, sem ambigüidade
e em formato aprovado pela empresa, contendo os dados necessários,
podendo ser utilizados além do texto, cores diferenciadas, indicando
sua condição (exemplo: em quarentena, aprovado, reprovado,
limpo).
14.2.2. Todos os produtos acabados devem ser identificados por rótulo,
conforme exigido pela legislação sanitária vigente.
14.2.3. Os rótulos dos padrões de referência e documentos
que os acompanhem, devem indicar a concentração, a data
de fabricação e prazo de validade, a data em que o lacre
foi aberto e as condições de armazenamento, quando necessário./p>
14.3. Especificações e procedimentos de ensaio de controle
de qualidade
14.3.1. Os procedimentos dos ensaios de controle de qualidade descritos
no documento devem ser validados considerando as instalações
e os equipamentos disponíveis, antes de serem adotados rotineiramente.
14.3.2. Todas as especificações devem estar devidamente
autorizadas e datadas, em relação aos ensaios de identificação,
do teor, da pureza e da qualidade, das matérias-primas, dos materiais
de embalagem e dos produtos acabados. Além disso, devem ser realizados
ensaios nos produtos intermediários e no produto a granel. Devem
existir especificações relacionadas à água,
aos solventes e aos reagentes (ácidos e bases) utilizados na produção.
14.3.3. Os procedimentos dos ensaios devem ser aprovados e mantidos pelo
Controle de Qualidade e estarem disponíveis nas unidades responsáveis
pela execução dos ensaios.
14.3.4. Devem ser realizadas revisões periódicas das especificações
para que sejam obedecidas as novas edições da farmacopéia
nacional, ou outros compêndios oficiais.
14.3.5. As farmacopéia, os padrões de referência,
as referências de espectrometria e outros materiais de referência
necessários devem estar à disposição no laboratório
de controle de qualidade.
14.4. Especificações para matérias-primas e materiais
de embalagem
14.4.1. As especificações das matérias-primas, dos
materiais de embalagem primária e dos materiais impressos, devem
possuir uma descrição, incluindo, no mínimo:
a) nome e o código interno de referência;
b) referência se existir, da monografia farmacopéica; e
c) requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites
de aceitação.
14.4.2. Dependendo da prática adotada pela empresa, podem ser
adicionados outros dados às especificações, tais
como:
a) identificação do fornecedor e o produtor original dos
materiais;
b) modelo do material impresso;
c) orientações sobre a amostragem, os ensaios de qualidade
e a referência utilizada nos procedimentos de controle;
d) condições de armazenamento e as precauções;
e) período máximo de armazenamento antes que seja realizado
novo exame.
14.4.3. Os materiais de embalagem devem atender às especificações,
dando ênfase à compatibilidade dos mesmos com o produto farmacêutico
que contêm. O material deve ser examinado com relação
a defeitos físicos visíveis e críticos, bem como
quanto às especificações requeridas.
14.4.4 Os documentos com a descrição dos procedimentos
de ensaio de controle devem indicar a freqüência com que devem
ser feitos novos ensaios de cada matéria-prima, conforme determinado
pelos estudos de estabilidade.
14.5. Especificações para produtos intermediários
e produtos a granel
14.5.1. As especificações dos produtos intermediários
e a granel devem estar disponíveis sempre que estes materiais forem
adquiridos ou expedidos, ou se os dados sobre os produtos intermediários
tiverem de ser utilizados na avaliação do produto final.
As especificações devem ser compatíveis com as especificações
relativas às matérias-primas ou aos produtos acabados.
14.6. Especificações para os produtos terminados
14.6.1. As especificações devem incluir:
a) nome genérico do produto e marca ou denominação
comercial, quando for o caso;
b nome(s) do(s) princípio(s) ativo(s) com suas respetivas DCB
ou DCI;
c) fórmula ou referencia à mesma;
d) forma farmacêutica e detalhes de embalagem;
e) referências utilizadas na amostragem e nos ensaios de controle;
f) requisitos qualitativos e quantitativos, com os respectivos limites
de aceitação;
g) condições e precauções a serem tomadas
no armazenamento, quando for o caso;
h) prazo de validade.
14.7. Fórmula mestra / Fórmula padrão
14.7.1. Deve existir uma fórmula mestra/padrão autorizada
para cada produto e tamanho de lote a ser fabricado.
14.7.2. A fórmula mestra/padrão deve incluir:
a) o nome do produto com o código de referência relativo
à sua especificação;
b) descrição da forma farmacêutica, concentração
do produto e tamanho do lote;
c) lista de todas as matérias-primas a serem utilizadas (com suas
respectivas DCB ou DCI); com a quantidade utilizada de cada uma, usando
o nome genérico e referência que são exclusivos para
cada material. Deve ser feita menção a qualquer substância
que possa desaparecer no decorrer do processo;
d) declaração do rendimento final esperado, com os limites
aceitáveis, e dos rendimentos intermediários, quando for
o caso;
e) indicação do local de processamento e dos equipamentos
a serem utilizados;
f) os métodos (ou referência aos mesmos) a serem utilizados
no preparo dos principais equipamentos, como limpeza (especialmente após
mudança de produto), montagem, calibração e esterilização;
g) instruções detalhadas das etapas a serem seguidas na
produção (verificação dos materiais, pré-
tratamentos, a seqüência da adição de materiais,
tempos de mistura, temperaturas);
h) instruções relativas a quaisquer controles em processo
com seus limites de aceitação;
i) exigências relativas ao acondicionamento dos produtos, inclusive
sobre o recipiente, a rotulagem e quaisquer condições especiais
de armazenamento;
j) quaisquer precauções especiais a serem observadas.
14.8. Instruções de embalagem
14.8.1. Devem haver instruções autorizadas quanto ao processo
de embalagem, relativas a cada produto e ao tamanho e tipo de embalagem.
Estas instruções devem incluir os seguintes dados:
a) nome do produto;
b) descrição de sua forma farmacêutica, sua concentração
e via de aplicação, quando for o caso;
c) dimensões da embalagem, expressas em termos numéricos,
o peso ou volume do produto contido no recipiente final;
) listagem completa de todo material de embalagem necessário para
um tamanho de lote padrão, incluindo as quantidades, os tamanhos
e os tipos, com o código ou número de referência relativo
as especificações de cada material;
e) amostragem ou reprodução dos materiais utilizados no
processo de embalagem, indicando o local onde tenham sido impressos ou
gravados, o número do lote e sua data de vencimento;
f) precauções especiais devem ser observadas, como o exame
cuidadoso dos equipamentos e da área onde se realizará a
embalagem, a fim de garantir a ausência de materiais impressos de
produtos anteriores nas linhas de embalagem;
g) descrição das operações de embalagem,
e dos equipamentos a serem utilizados:
h) detalhes dos controles em processo, juntamente com as instruções
para a amostragem e os limites de aceitação.
14.9. Registros dos lotes de produção
14.9.1. Deve ser mantido registro da produção de cada lote.
Esses registros devem se basear na fórmula mestra/padrão
aprovada e em uso, evitando erros de transcrição.
14.9.2. Antes de iniciar um processo de produção, deve
ser verificado se os equipamentos e o local de trabalho estão livres
de produtos anteriormente produzidos, assim como os documentos e materiais
necessários para o processo planejado. Além disso, deve
ser verificado se os equipamentos estão limpos e adequados para
uso. A verificação desses itens devem ser registrados.
14.9.3. Durante o processo de produção, todas as etapas
desenvolvidas devem ser registradas, contemplando o tempo inicial e o
final de execução de cada operação e, devidamente
assinadas e datadas pelas pessoas responsáveis pela realização
de cada etapa, ratificada pelo supervisor da área. Os registros
dos lotes de produção devem conter pelo menos as seguintes
informações:
a) nome do produto;
b) número do lote que estiver sendo fabricado;
c) datas e horários do início e de término das principais
etapas intermediárias de produção;
d) nome da pessoa responsável por cada etapa da produção;
e) identificação do(s) operador(es) das diferentes etapas
de produção e, quando apropriado, da (s) pessoa (s) que
verifica (m) cada uma dessas operações
f) número dos lotes e/ou o número de controle analítico
e a quantidade de cada matéria prima utilizada, incluindo o número
de lote e a quantidade de qualquer material devolvido ou reprocessado
que tenha sido adicionado;
g) qualquer operação ou evento relevante observado na produção
e, os principais equipamentos utilizados;
h) controles em processo realizados, a identificação da
(s) pessoa (s) que os tenha (m) executado e os resultados obtidos;
i) quantidades obtidas de produto nas diferentes etapas da produção
(rendimento), juntamente com os comentários ou explicações
sobre qualquer desvio significativo do rendimento esperado;
j) observações sobre problemas especiais, incluindo detalhes
como a autorização assinada para cada alteração
da fórmula de fabricação ou instruções
de produção.
14.10. Registros de embalagem dos lotes
14.10.1. Devem ser mantidos registros da embalagem de cada lote ou parte
de lote, de acordo com as instruções de embalagem. Os registros
devem ser preparados de forma a evitar erros de transcrição.
14.10.2. Antes que qualquer processo seja iniciado, deve ser verificado
se os equipamentos e o local de trabalho estão isentos de produtos
e de documentos utilizados anteriormente, se os equipamentos estão
limpos e são adequados para uso. A verificação destes
aspectos deve ser registrada.
14.10.3. Durante o processo de embalagem, todas as etapas desenvolvidas
devem ser registradas, datadas e assinadas pelos responsáveis e
pelo supervisor da área, contemplando o tempo inicial e o final
de execução de cada operação. Os registros
dos lotes de fabricação devem conter :
a) nome do produto, o número do lote do produto a granel e a quantidade
a ser embalada, bem como o número de lote do produto terminado,
a quantidade planejada de produto final, a quantidade real obtida e a
reconciliação;
b) data(s) e o horário(s) das operações de embalagem;
c) nome da pessoa responsável pela operação de embalagem;
d) identificação dos operadores nas principais etapas;
e) verificações feitas quanto à identificação
e à conformidade com as instruções para embalagem,
incluindo os resultados dos controles em processo;
f) detalhes das operações de embalagem, incluindo referências
aos equipamentos, às linhas de embalagens utilizadas e, quando
necessário, as instruções e registros relativas ao
armazenamento dos produtos não embalados;
g) amostras dos materiais de embalagem impressos utilizados, contendo
o número de lote, a data de fabricação, quando aplicável,
o prazo de validade e qualquer impressão adicional;
h) observações sobre quaisquer problemas especiais, incluindo
detalhes acerca de qualquer desvio das instruções fornecidas
quanto ao processo de embalagem, com a autorização escrita
da pessoa designada;
i) as quantidades de todos os materiais de embalagem impressos com o
número de referência ou identificação e dos
produtos a granel entregues para serem embalados, utilizados, destruídos
ou devolvidos ao estoque e a quantidade obtida do produto, a fim de que
possa ser feita uma reconciliação correta.
14.11. Procedimentos Operacionais Padrão -POPs e seus registros
14.11.1. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão e registros
sobre o recebimento de matérias-primas e dos materiais de embalagem
.
14.11.1.1. Dentre os registros feitos no recebimento, devem estar incluídos
:
a) nome do material descrito na nota de entrega e nos recipientes;
b) denominação interna e/ou código do material;
c) data de recebimento;
d) nome do fornecedor e do fabricante;
e) número de referência ou o número de lote atribuído
pelo fabricante;
f) quantidade total e o número de recipientes recebidos;
g) número atribuído ao lote após o recebimento;
h) qualquer comentário relevante (o estado dos recipientes, por
exemplo).
14.11.2. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão para a
identificação interna dos produtos armazenados em quarentena
e liberados (matérias-primas, materiais de embalagem e outros materiais).
14.11.3. Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão para cada
instrumento ou equipamento, os quais devem estar disponíveis próximos
aos respectivos equipamentos e instrumentos.
14.11.4.Devem haver Procedimentos Operacionais Padrão relativos
à amostragem e que especifiquem as pessoas designadas a coletar
amostras.
14.11.4.1. As instruções relativas à amostragem
devem incluir:
a) método e plano de amostragem;
b) equipamento a ser utilizado;
c) quaisquer precauções a serem observadas no sentido de
evitar que haja contaminação do material ou qualquer deterioração
em sua qualidade;
d) a quantidade de amostra (s ) a ser retirada;
e) instruções quanto à necessidade de qualquer subdivisão
da amostra;
f) tipo de recipiente a ser utilizado no acondicionamento das amostras,
bem como se o procedimento de amostragem deve ser realizado em condições
assépticas ou não;
g) quaisquer precauções específicas a serem observadas,
especialmente em relação à amostragem de materiais
estéreis ou nocivos;
14.11.5. Deve haver um Procedimento Operacional Padrão que descreva
os detalhes do sistema de numeração de lotes, com o objetivo
de assegurar que cada lote de produto intermediário, a granel ou
acabado seja identificado com um número de lote específico.
14.11.5.1. Os Procedimentos Operacionais Padrão relativos a numeração
de lotes que forem aplicados às etapas de embalagem devem estar
relacionados uns aos outros.
14.11.5.2. O Procedimento Operacional Padrão relativo à
numeração dos lotes deve garantir que não sejam reutilizados
os mesmos números de lote, o que também se aplica ao reprocessamento.
14.11.5.3. A atribuição de um número de lote deve
ser imediatamente registrada. O registro deve incluir a data em que o
referido número tenha sido atribuído, a identificação
do produto e o tamanho do lote.
14.11.6. Devem haver procedimentos escritos relativos aos ensaios de
controle realizados nos materiais e nos produtos, nas diferentes etapas
de fabricação, descrevendo os métodos e os equipamentos
a serem utilizados. Os ensaios realizados devem ser registrados.
14.11.6.1. Os registros de análise devem incluir, pelo menos,
os seguintes dados:
a) nome do material ou do produto e, quando for o caso a forma farmacêutica;
b) número do lote e, quando for o caso, o fabricante e/ou fornecedor;
c) referências para procedimentos de análise;
d) resultados analíticos, incluindo observações,
cálculos, referências utilizadas e as especificações
(limites);
e) data em que são realizados os ensaios;
f) identificação das pessoas que tenham realizado os ensaios;
g) identificação das pessoas que tenham conferido os ensaios
e os cálculos;
h) declaração de aprovação ou reprovação
(ou outra decisão), datada e assinada pela pessoa responsável.
14.11.7. Devem estar disponíveis procedimentos escritos quanto
a aprovação ou reprovação de materiais e produtos
e, particularmente, quanto à liberação para venda
do produto terminado através da Pessoa autorizada.
14.11.8. Devem ser mantidos registros sobre a distribuição
de cada lote de determinado produto, a fim de facilitar o recolhimento
dos mesmos, se necessário.
14.11.9 Devem estar disponíveis Procedimentos Operacionais Padrão
e registros das ações desenvolvidas para as atividades de
fabricação e quando apropriado, das conclusões dos
seguintes aspectos:
a) montagem e validação de equipamento;
b) aparelhos analíticos e calibração;
c) manutenção, limpeza e sanitização;
d) dados pessoais, inclusive qualificação, treinamento,
vestuário e higiene;
e) monitoramento ambiental;
f) controle de pragas;
g) reclamações;
h) recolhimento;
i) devoluções;
14.11.10. Os livros de registros diários devem ser mantidos junto
aos principais equipamentos, e devem registrar sua utilização,
validação, calibração, manutenção,
limpeza ou operações de reparo, inclusive as datas e a identificação
da pessoa que os tenha realizado.
14.11.11. O registro do uso dos equipamentos, assim como as áreas
onde os produtos estiverem sendo processados deve ser feito em ordem cronológica.
14.11.12. Devem existir procedimentos escritos que atribuam as responsabilidades
relacionadas à sanitização e que descrevam com detalhes
os cronogramas, os métodos, os equipamentos e os materiais de limpeza
a serem utilizados, bem como as instalações a serem limpas.
Os procedimentos descritos devem ser cumpridos.
B. SEGUNDA PARTE: Boas Práticas na Produção
e Controle de Qualidade
15. Boas práticas de produção
As operações de produção devem seguir Procedimentos
Operacionais Padrão -POPs claramente definidos e aprovados, em
conformidade com o Relatório Técnico aprovado quando da
concessão do registro junto ao órgão sanitário
competente, com o objetivo de obter produtos que estejam dentro dos padrões
de qualidade exigidos.
15.1. Aspectos Gerais
15.1.1. Todas as manipulações de materiais e de produtos,
tais como: recebimento, quarentena, amostragem, armazenamento, suprimento,
processamento, rotulagem, e embalagem devem ser realizadas de acordo com
os procedimentos e instruções estabelecidos e registrados.
15.1.2. Qualquer desvio das instruções ou dos procedimentos
deve ser evitado. Caso ocorram desvios, os mesmos devem ser aprovados
por escrito por pessoa designada para tal, com a participação
da Garantia da Qualidade.
15.1.3.Devem ser realizadas conferências quanto ao procedimento
e reconciliação, de forma a assegurar que não haja
discrepância além dos limites aceitáveis.
15.1.4. As operações realizadas em produtos distintos não
devem ser executadas de forma simultânea ou consecutiva na mesma
sala, a não ser que se comprove ausência de risco de mistura
ou de contaminação cruzada.
15.1.5. Durante todo o tempo de produção, os materiais,
recipientes com produtos, os equipamentos principais e as salas utilizadas
devem estar devidamente identificadas, constando o produto ou o material
que está sendo processado, sua concentração (quando
aplicável), e o número do lote. Quando necessário,
a indicação deve também mencionar o estágio
de produção.
15.1.6. O acesso às instalações de produção
deve ser restrito ao pessoal autorizado.
15.1.7. Os produtos não farmacêuticos, não devem
ser produzidos em áreas ou com equipamentos destinados à
produção de medicamentos.
15.1.8. Os controles em processo são, na maioria das vezes, realizados
na área de produção. Eles não devem representar
qualquer risco à qualidade do produto.
15.2. Prevenção de contaminação cruzada e
de contaminação bacteriana na produção.
15.2.1. Quando forem utilizados materiais e produtos em pó, devem
ser tomadas precauções especiais no sentido de que sejam
evitados a formação e a disseminação de partículas.
15.2.2. A contaminação de uma matéria-prima ou de
determinado produto por outro material ou produto deve ser evitada. O
risco de contaminação cruzada acidental decorre da liberação
descontrolada de pós, gases, vapores, aerossóis, ou organismos
provenientes dos materiais e produtos em processo, de resíduos
nos equipamentos, da introdução de insetos, da roupa dos
operadores e de sua pele, etc. A significância desse risco varia
com o tipo de contaminante e do produto que foi contaminado.
15.2.3. Dentre os contaminantes mais perigosos, estão os materiais
altamente sensibilizadores, os preparados biológicos com organismos
vivos, determinados hormônios, substâncias citotóxicas
e outros materiais altamente ativos. Os produtos cuja contaminação
pode ocasionar maiores danos aos usuários são aqueles administrados
por via parenteral ou aplicados em ferimentos abertos, assim como, os
produtos administrados em grandes doses e/ou por longos períodos
de tempo.
15.2.4. A ocorrência de contaminação cruzada deve
ser evitada através de técnicas apropriadas ou de medidas
organizacionais, tais como:
a) produção em áreas segregadas (por exemplo produtos
penicilânicos, vacinas, preparados bacteriológicos vivos
e determinados produtos biológicos) ou em campanhas (separação
no tempo), acompanhadas de processos de limpeza e descontaminação,
devidamente validados;
b) utilização de antecâmaras, com diferenciais de
pressão de ar;
c) redução ao mínimo do risco de contaminação
causada pela recirculação ou reentrada de ar não
tratado ou insuficientemente tratado;
d) utilização de roupas protetoras nas áreas onde
estejam sendo processados produtos que apresentem risco de contaminação
cruzada;
e) utilização de procedimentos validados de limpeza e de
descontaminação;
f) utilização de um "sistema fechado de produção";
g) ensaios de resíduos;
h) utilização de rótulos indicando o estado de limpeza
nos equipamentos.
15.2.5. Deve ser verificado periodicamente a eficácia das medidas
adotadas para prevenir a contaminação cruzada. Essa verificação
deve ser feita em conformidade com Procedimentos Operacionais Padrão.
15.2.6. As áreas de produção onde estiverem sendo
processados produtos susceptíveis a contaminação
por microrganismos devem ser monitoradas periodicamente.
15.3. Operações de produção: produtos intermediários
e a granel
15.3.1. Antes que qualquer operação de produção
seja iniciada, devem ser adotados as providências necessárias
para que as áreas de trabalho e os equipamentos estejam limpos
e livres de qualquer matéria-prima, produtos, resíduos de
produtos, rótulos ou documentos que não sejam necessários
para a nova operação a ser iniciada.
15.3.2. Todos os controles em processo e controles ambientais devem ser
realizados e registrados.
15.3.3. Devem ser adotados procedimentos destinados a detectar falhas
nos equipamentos ou instalações (por exemplo, água,
gás). Os equipamentos defeituosos devem ser identificados como
tal e não utilizados até que seus defeitos sejam corrigidos.
Os equipamentos utilizados na produção devem ser limpos
de acordo com os procedimentos estabelecidos.
15.3.4. Os recipientes utilizados no processo de envase devem ser previamente
limpos. Deve-se ter o cuidado de evitar e de remover quaisquer contaminantes.
15.3.5. Qualquer desvio significativo do rendimento esperado deve ser
investigado e registrado.
15.3.6. Deve ser assegurado que a tubulação ou outros equipamentos
utilizados para o transporte de produtos de uma área para outra
estejam conectados de forma correta.
15.3.7. As tubulações utilizadas no transporte de água
para injetáveis e purificada devem ser limpas e descontaminadas,
segundo procedimentos escritos que determinem os limites da contaminação
microbiana e as medidas a serem adotadas.
15.3.8. Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de
medidas, pesagens, registros e controles devem ser submetidos a manutenção
e a calibração a intervalos pré-estabelecidos e os
registros de tais operações devem ser mantidos. Para assegurar
um funcionamento satisfatório, os instrumentos devem ser verificados
diariamente ou antes de serem utilizados para ensaios analíticos.
As datas de calibração, manutenção e de quando
devem ser feitas as futuras calibrações, devem estar claramente
estabelecidas e registradas.
15.3.9. As operações de reparo e manutenção
não devem representar risco à qualidade dos produtos.
15.4. Operações de embalagem
15.4.1. Na programação das operações de embalagem
deve ser dada atenção especial aos procedimentos que minimizam
a ocorrência de risco de contaminação cruzada, de
misturas ou de substituições. Produtos diferentes não
devem ser embalados próximos uns dos outros, a menos que haja separação
física ou sejam aplicados controles eletrônicos.
15.4.2. Antes das operações de embalagem serem iniciadas,
devem ser adotadas medidas no sentido de garantir que as áreas
de trabalho, as linhas de embalagem, as máquinas de impressão
e os demais equipamentos estejam limpos e liberados de quaisquer produtos
ou materiais anteriormente utilizados e que não sejam mais necessários
para a nova operação a ser iniciada. A liberação
da linha de embalagem deve ser feita mediante uma inspeção
apropriada e ser registrada.
15.4.3. O nome e o número de lote do produto em processo deve
ser exibido em cada etapa de embalagem ou na linha de embalagem.
15.4.4. As etapas de envase e de fechamento devem ser imediatamente seguidas
pela etapa de rotulagem. Se isto não for possível, devem
ser aplicados procedimentos apropriados para assegurar que não
ocorram misturas ou erros de rotulagem.
15.4.5. Deve ser verificado e registrado o correto desempenho das operações
de impressão, feitas separadamente ou no decorrer do processo de
embalagem. Deve ser dada maior atenção às impressões
manuais, as quais devem ser conferidas em intervalos regulares.
15.4.6. A fim de se evitar mistura/troca deve ser tomado cuidado especial,
quando forem utilizados rótulos avulsos ou quando forem feitas
grandes quantidades de impressão fora da linha de embalagem, bem
como quando forem adotadas operações de embalagem manual.
A conferência de todos os rótulos dentro da linha de embalagem
mediante a utilização de controles eletrônicos pode
ser útil para que seja evitada a ocorrência de misturas.
Porém, devem ser feitas conferências para saber se os leitores
eletrônicos de códigos, os contadores de rótulos e
instrumentos similares estão operando corretamente.
15.4.7. As informações impressas e gravadas em relevo nos
materiais de embalagem devem ser nítidas e resistentes ao desgaste
e adulteração.
15.4.8. O controle em processo de produto durante a embalagem deve incluir,
pelo menos, a verificação dos seguintes aspectos:
a) aspecto geral das embalagens;
b) se as embalagens estão completas;
c) se estão sendo utilizados os produtos e os materiais de embalagem
corretos;
d) se as impressões realizadas estão corretas;
e) o funcionamento correto dos monitores de processo da linha de embalagem.
15.4.9. As amostras retiradas do processo de embalagem não devem
retornar à linha de embalagem.
5.4.10. Os produtos envolvidos em ocorrências anormais durante
o procedimento de embalagem, somente devem ser reintroduzidos ao mesmo,
após serem submetidos à inspeção, investigação
e aprovação por pessoa designada. Deve ser mantido registro
detalhado dessa operação.
15.4.11. Qualquer discrepância, significativa ou incomum, observada
durante a reconciliação da quantidade do produto a granel,
dos materiais de embalagem impressos e o número de unidades embaladas,
deve ser investigada e justificada satisfatoriamente antes de ser liberado
o lote do produto.
15.4.12. Após a conclusão de cada operação,
todos os materiais de embalagem codificado com o número de lote
que não forem utilizados devem ser destruídos, devendo o
processo de destruição ser registrado. Para que os materiais
impressos não codificados sejam devolvidos ao estoque, devem ser
seguidos procedimentos escritos.
16. Boas práticas de controle de qualidade
O Controle da Qualidade é responsável pelas atividades
referentes à amostragem, às especificações
e aos ensaios, bem como à organização, à documentação
e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios
necessários e essenciais sejam executados e que os materiais não
sejam liberados para uso, nem os produtos acabados liberados para venda
ou fornecimento, até que sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.
O Controle da Qualidade não deve resumir-se às operações
laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões
que possam estar relacionadas à qualidade do produto. A independência
do controle de qualidade em relação a produção
é considerada fundamental.
16.1. Controle das matérias-primas, dos produtos intermediários,
a granel e acabados
16.1.1. Todos os ensaios devem seguir as instruções estabelecidas
pelos procedimentos escritos e aprovados para cada material ou produto.
O resultado deve ser verificado pelo supervisor antes que os materiais
ou produtos sejam liberados ou reprovados.
16.1.2. As amostras devem ser retiradas, segundo procedimentos escritos
e aprovados e serem representativas do lote.
16.1.3. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência
de contaminação ou outros efeitos adversos sobre a qualidade
do produto amostrado. Os recipientes amostrados devem ser identificados
e cuidadosamente fechados após a amostragem.
16.1.4. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações
ou misturas do material que está sendo amostrado. Todos os equipamentos
utilizados no processo de amostragem que entrarem em contato com os materiais
devem estar limpos. Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes
podem requerer precauções especiais.
16.1.5. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e,
se necessário, esterilizados antes e após cada uso e guardados
separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
16.1.6. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter
as seguintes informações:
a) nome do material amostrado;
b) número do lote;
c) número do recipiente amostrado;
d) assinatura da pessoa que coletou a amostra; e
e) data em que a amostra foi colhida.
16.2. Ensaios necessários
16.2.1. Matérias-primas e materiais de embalagem
16.2.1.1. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem
sejam liberados para uso, o responsável pelo Controle da Qualidade
deve garantir que os mesmos sejam testados quanto à conformidade
com as especificações de identificação, potência,
pureza e outros parâmetros de qualidade.
16.2.1.2. Devem ser realizados ensaios de identificação
nas amostras retiradas de cada recipiente de matéria-prima.
16.2.1.3. Cada lote de material impresso a ser utilizado no processo
de embalagem deve ser examinado após o recebimento.
16.2.1.4. O fabricante pode aceitar um certificado de análise
emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida
através da validação periódica dos resultados
apresentados e através de auditorias às suas instalações
o que não exclui a necessidade da realização do teste
de identidade. Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais
e sua autenticidade assegurada. Devem conter as seguintes informações:
a) identificação do fornecedor, assinatura do funcionário
responsável
b) nome e número de lote do material testado;
c) descrição das especificações e dos métodos
utilizados; e
d) descrição dos resultados dos ensaios e a data em que
tenham sido realizados.
16.3. Controle em processo
16.3.1. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais
devem fazer parte do registro dos lotes.
16.4. Produtos acabados
16.4.1. Antes de serem liberados os lotes de produtos farmacêuticos
deve ser assegurado, mediante ensaios laboratoriais, sua conformidade
com as especificações estabelecidas.
16.4.2. Os produtos que não atenderem às especificações
estabelecidas, devem ser reprovados. Se viável, podem ser reprocessados.
Porém, os produtos reprocessados devem atender a todas as especificações
e critérios de qualidade antes de serem aprovados e liberados.
16.5. Revisão dos registros de produção
16.5.1. Os registros de produção e de controle devem ser
revisados. Se determinado lote não atender às especificações
ou apresentar qualquer divergência deve ser investigado. Se necessário,
a investigação deve ser estendida aos demais lotes do mesmo
produto ou de outros produtos que possam ter vinculação
com o desvio detectado. Deve haver registro da investigação,
o qual deve conter a conclusão a que se chegou e as ações
de acompanhamento necessárias.
16.5.2. As amostras retidas de cada lote do produto terminado devem ser
mantidas por, pelo menos, um ano após a data de seu vencimento.
Em geral, os produtos acabados devem ser mantidos em suas embalagens finais
e armazenados sob as condições recomendadas. Se o produto
for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem
ser guardadas em recipientes menores com as mesmas características
e armazenados sob as condições recomendadas.
16.5.3. As amostras de princípios ativos devem ser retidas por,
pelo menos, um ano após o vencimento dos prazos de validade dos
produtos finais aos quais tenham dado origem. Amostras de outras matérias
primas, excluídos solventes, gases e água, devem ser retidas
pelo período mínimo de dois anos, se assim permitirem as
respectivas estabilidade. As quantidades de amostras de materiais e produtos
retidos devem ser suficientes para possibilitar que sejam realizadas,
pelo menos, duas reanálises completas.
16.6. Estudo de estabilidade
16.6.1. O Controle da Qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade
dos produtos acabados e, quando necessário, das matérias-primas,
dos produtos intermediários e a granel.
16.6.2. O Controle da Qualidade deve fixar as datas de vencimento e as
especificações quanto ao prazo de validade, tendo como base
os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condições
de armazenamento.
16.6.3. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo
de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:
a) descrição completa do produto envolvido no estudo;
b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem
descrever os procedimentos dos ensaios de potência, de pureza e
as características físicas, bem como as evidências
documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade
do produto;
c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente
de lotes;
d) cronograma de ensaio para cada produto;
e) instruções sobre condições especiais de
armazenamento;
f) instruções quanto à retenção adequada
de amostras; e
g) um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação
e as conclusões do estudo.
16.6.4. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercialização
e deve ser repetida após quaisquer mudanças significativas
nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem,
etc.
C. TERCEIRA PARTE: Diretrizes suplementares
17. Produtos estéreis
As diretrizes aqui apresentadas não substituem nenhuma seção
da primeira ou da segunda parte, mas reforçam pontos específicos
sobre a fabricação de preparados estéreis, a fim
de minimizar os riscos de contaminação microbiana, por partículas
ou por substâncias pirogênicas.
17.1. Aspectos gerais
17.1.1. A produção de preparados estéreis deve ser
feita em áreas limpas, cuja entrada de pessoal e de materiais deve
ser feita através de câmaras de passagem. As áreas
devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza determinados e,
devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros
de eficiência comprovada.
17.1.2 As diversas operações envolvidas no preparo dos
materiais (tais como: recipientes e tampas), no preparo do produto, no
enchimento e na esterilização devem ser realizadas em áreas
separadas dentro da área limpa.
17.1.3. As áreas limpas utilizadas na fabricação
de produtos estéreis são classificadas, segundo as características
exigidas para a qualidade do ar, em graus A, B, C e D (ver Tabela 1).
TABELA 1
Sistema de classificação do ar na área limpa destinada
a produção de produtos estéreis
| Grau |
Nº
máximo permitido de partículas por m3 |
Nº
máximo de microrganismos viáveis permitido por m3 |
| Partículas
de 0.5-5.0 m |
Partículas
maiores de 5.0 m |
| A* |
3.500
|
Nenhuma
|
Menos
que 1
|
| B |
3.500
|
Nenhuma
|
5
|
| C |
350.000
|
2.000
|
100
|
| D
|
3.500.000
|
20.000
|
500
|
A* > Trabalho sob fluxo laminar de ar
17.1.4.Para obter o ar com as características exigidas, devem
ser utilizados métodos específicos e ser observado que:
a) os sistemas de fluxo laminar de ar devem ter velocidade homogênea
de cerca de 0,30 m/s em caso de fluxo vertical, e de 0,45 m/s em caso
de fluxo horizontal. A precisão da velocidade do fluxo de ar depende
do tipo de equipamento;
b) para que os graus B, C e D sejam alcançados, o número
de trocas totais do ar da área, geralmente deve ser superior a
20 trocas por hora, em uma sala com padrão apropriado de fluxo
de ar com filtros HEPA (High Efficiency Particulate Air);
c) para que a determinação de baixa contaminação
do ar seja confiável, o tamanho das amostras de ar deve ser grande
e suficiente.
d) O sistema de classificação do ar quanto ao número
máximo permitido de partículas corresponde aproximadamente
ao Padrão Federal Norte-Americano 209 E (1992), como segue:
Classe 100 - graus A e B
Classe 10.000 - grau C
Classe 100.000 - grau D.
e) Pode haver dificuldade na demonstração de conformidade
à classificação de ar no ponto de envase, durante
esta operação, devido a formação de partículas/gotículas
provenientes do próprio produto.
17.1.5. Cada operação de produção requer
um nível determinado de pureza do ar para que sejam minimizados
os riscos de contaminação por partículas ou de microrganismos
nos produtos ou materiais que estiverem sendo manipulados. Os níveis
de partículas e de microrganismos apresentados na Tabela 1 devem
ser mantidas nos arredores imediatos do produto, sempre que ele estiver
exposto ao ambiente. Estas condições devem também
ser respeitadas em todas as áreas circundantes.
17.1.6. Se, por qualquer motivo, as condições do ar na
área de trabalho não forem mantidas de acordo com as condições
pré-estabelecidas, deve ser realizado procedimento de limpeza/sanitização
para se atingir as condições adequadas.
17.1.7. A utilização da tecnologia de barreira absoluta
(sistemas fechados) e de sistemas automatizados para minimizar a intervenção
humana nas áreas de produção pode trazer vantagens
à manutenção da esterilidade dos produtos fabricados.
Quando forem utilizadas tais técnicas, as recomendações
quanto à qualidade do ar e seu monitoramento devem ser aplicadas
e feita a interpretação apropriada dos termos "local
de trabalho" e "ambiente".
17.2. Produção de produtos estéreis
17.2.1.As operações de produção estão
aqui dividida em três categorias;
Primeira - quando o produto é envasado e fechado em seu recipiente
primário e em seguida esterilizado;
Segunda - quando o produto é esterilizado através de filtração
e envasado em recipientes previamente esterilizados;
Terceira - quando o produto não pode ser esterilizado por filtração
nem por esterilização final e consequentemente tenha que
ser produzido a partir de matérias-primas estéreis e envasado
de forma asséptica em recipientes previamente esterilizados.
17.2.2. Os graus de cada área de produção são
especificados nos item 17.3, 17.4 e 17.5 e devem ser selecionados pelo
fabricante com base no tipo de produto e nas validações
correspondentes.
17.3. Produtos com esterilização final
17.3.1. Em geral, as soluções devem ser preparadas em áreas
que apresentem grau C, para que haja baixa contagem inicial de microorganismos
e de partículas, criando assim, condições adequadas
para a filtração e esterilização imediata.
O preparo de soluções pode ser realizado em ambientes de
grau D, caso sejam tomadas medidas adicionais no sentido de minimizar
a contaminação, tal como a utilização de recipientes
fechados.
17.3.2. No caso das soluções parenterais, o envase deve
ser feito sob um fluxo laminar de ar (grau A), instalado em um área
de grau C. O preparo de outros produtos estéreis, isto é,
pomadas, cremes, suspensões e emulsões, assim como o enchimento
dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente
de grau C, antes da esterilização final.
17.4. Produtos esterilizados por filtração
17.4.1 O manuseio das matérias-primas e o preparo de soluções
devem ser feitos em áreas com grau C. Se forem tomadas medidas
adicionais para minimizar a contaminação, tal como o uso
de recipientes fechados antes da filtração, essas atividades
podem ser realizadas em ambiente de grau D. Após a filtração
estéril, o produto deve ser manuseado em área de grau A
ou B, circundada por grau B ou C, respectivamente.
17.5. Produtos estéreis preparados a partir de matérias-primas
estéreis, em condições assépticas
17.5.1 O manuseio de matérias-primas e todo processamento adicional
devem ser feitos em áreas com grau A ou B, circundada por grau
B ou C, respectivamente.
17.6. Pessoal
17.6.1. Durante o desenvolvimento dos processos assépticos, é
fundamental que o mínimo de pessoal necessário permaneça
nas áreas limpas. Se possível, as inspeções
e os controles devem ser realizados, do lado de fora dessas áreas.
17.6.2. Todo pessoal (inclusive de limpeza e de manutenção)
que desenvolva atividades nessas áreas deve receber treinamento
regular em disciplinas relevantes à produção de produtos
estéreis, incluindo referência a questões de higiene
pessoal e a conceitos básicos de microbiologia. Caso seja necessário
o ingresso nessas áreas de pessoas que não tenham recebido
treinamento (ou seja, pessoas contratadas para construção
ou para fazer manutenção), devem ser tomados cuidados específicos
quanto à supervisão das mesmas.
17.6.3. Os funcionários que estiverem participando de atividades
relacionadas à produção de produtos em substrato
de tecido animal ou de culturas de microrganismos diferentes daqueles
utilizados no processo de fabricação em curso, não
devem entrar nas áreas de produção de produtos estéreis,
a menos que sejam aplicados procedimentos de descontaminação
previamente estabelecidos.
17.6.4. A adoção de altos padrões de higiene pessoal
e de limpeza é essencial. As pessoas envolvidas na fabricação
de medicamentos devem ser instruídas para comunicar a seu superior,
qualquer alteração de sua condição de saúde,
que possa contribuir na disseminação de contaminantes. É
conveniente a realização de exames periódicos de
saúde. As ações a serem tomadas com relação
às pessoas que possam estar introduzindo riscos microbiológicos
indevidos devem ser tomadas por pessoal competente designado para tal.
17.6.5. As roupas de uso pessoal não devem ser trazidas para dentro
das áreas limpas. As pessoas que entrarem nos vestiários
destas áreas já devem estar com os uniformes padrões
da fábrica. Os processos de troca de roupa e de higienização
devem seguir procedimentos escritos.
17.6.6. A roupa e sua qualidade deve ser adaptada ao processo e ao local
de trabalho. Além disso, deve ser vestida de forma a proteger o
produto de contaminações.
17.6.7. Os relógios de pulso e as jóias não devem
ser usados nas áreas limpas, bem como, produtos cosméticos.
17.6.8. As roupas utilizadas devem ser apropriadas à classificação
da área limpa onde o pessoal estiver trabalhando, devendo ser observado
:
Grau D: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas
protetoras e sapatos próprios para a área ou protetores
de calçados. Medidas apropriadas devem ser tomadas a fim de evitar
qualquer contaminação proveniente das áreas externas.
Grau C: O cabelo e a barba devem ser cobertos. Devem ser usadas vestimentas
apropriadas , amarradas no pulso e com gola alta. A roupa não pode
soltar fibras ou partículas. Além disso, devem ser usados
sapatos próprios para a área ou protetores de calçados.
Grau B: Deve ser usado capuz que cubra totalmente o cabelo e a barba,
a borda inferior do mesmo deve ser colocado para dentro da vestimenta.
Deve ser usada máscara de rosto, a fim de evitar que sejam espalhadas
gotas de suor. Devem ser usadas luvas esterilizadas, sem talco, além
de botas desinfetadas ou esterilizadas. As barras da calça devem
ser colocadas para dentro das botas, assim como as mangas colocadas para
dentro das luvas. A roupa protetora não deve soltar nenhuma fibra
ou partícula e deve reter as partículas liberadas pelo corpo
de quem a esteja utilizando.
17.6.9. Todos os funcionários que estiverem trabalhando em salas
do grau B e C devem receber roupas limpas e esterilizadas a cada sessão
de trabalho. As luvas devem ser regulamente desinfetadas durante as operações,
assim como as máscaras e luvas trocadas a cada sessão de
trabalho.
17.6.10. As roupas utilizadas nas áreas limpas devem ser lavadas
e limpas, de forma a evitar a liberação de contaminantes
nas áreas onde vão ser utilizadas. É conveniente,
contar com uma lavanderia destinada exclusivamente para este tipo de roupa.
Roupas danificadas pelo uso, podem aumentar o risco de liberação
de partículas. As operações de limpeza e esterilização
devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão -POPs.
17.7. Instalações
17.7.1. Todas as instalações, sempre que possível,
devem ser projetadas de modo a evitar a entrada desnecessária do
pessoal de supervisão e de controle. As áreas de grau B
devem ser projetadas de forma tal que todas as operações
possam ser observadas do lado de fora.
17.7.2. Nas áreas limpas, todas as superfícies expostas
devem ser lisas, impermeáveis, a fim de minimizar o acúmulo
ou a liberação de partículas ou microrganismos, permitindo
a aplicação repetida de agentes de limpeza e desinfetantes,
quando for o caso.
17.7.3. Para reduzir o acúmulo de poeira e facilitar a limpeza,
nas áreas limpas não devem existir superfícies que
não possam ser limpas. As instalações devem ter o
mínimo de saliências, prateleiras, armários e equipamentos.
As portas devem ser construídas, de forma a evitarem superfícies
que não possam ser limpas; as portas corrediças não
devem ser utilizadas.
17.7.4. Os forros devem ser selados de forma que seja evitada a contaminação
proveniente do espaço acima dos mesmos.
17.7.5. As tubulações e dutos devem ser instalados de forma
que não criem espaços de difícil limpeza.
17.7.6. As pias e os ralos sempre que possível, devem ser evitados
e não devem existir nas áreas onde estiverem sendo realizadas
operações assépticas. Quando precisarem ser instaladas,
devem ser projetadas, localizadas e mantidas de modo a minimizarem os
riscos de contaminação microbiana, devem conter sifões
eficientes, fáceis de serem limpos e que sejam adequados para evitarem
refluxo de ar e líquidos. As canaletas no solo, caso presentes,
devem ser abertas, de fácil limpeza e estar conectadas a ralos
externos de modo que a introdução de contaminantes microbianos
seja evitada.
17.7.7. Os vestiários das áreas limpas, devem ser projetados
sob a forma de antecâmaras fechadas e utilizados de modo a permitir
a separação de diferentes estágios de mudanças
de roupa, minimizando, assim, a contaminação microbiana
e de partículas oriundas das roupas protetoras. Além disso,
os vestiários devem ser insuflados, de modo eficaz com ar filtrado.
A utilização de vestiários separados de entrada e
de saída das áreas limpas pode ser necessária em
algumas ocasiões. As instalações destinadas à
higienização das mãos, devem ser localizadas somente
nos vestiários, nunca nos lugares onde se efetuam operações
assépticas.
17.7.8. As duas portas das antecâmaras não podem estar simultaneamente
abertas, devendo haver um sistema que o impeça. Deve existir um
sistema de alarme, sonoro e/ou luminoso, que alerte para a situação
indicada.
17.8. Equipamentos
17.8.1. As áreas limpas devem ter um sistema de ventilação
que insufle ar filtrado e que mantenha uma pressão positiva da
área em relação às zonas circundantes. A ventilação
deve ser eficiente e adequada às condições exigidas.
Especial atenção deve ser dada as zonas de maior risco,
onde o ar filtrado entra em contato com os produtos e os componentes limpos.
17.8.2. Pode ser necessário que as diversas recomendações
relativas ao suprimento de ar e aos diferenciais de pressão sejam
modificadas no caso de ser necessário a contenção
de materiais patogênicos, altamente tóxicos, radioativos
ou materiais com vírus vivos ou bacterianos.
17.8.3. Em alguns processos, pode ser necessário a utilização
de instalações destinadas à descontaminação
e ao tratamento do ar que estiver saindo da área limpa.
17.8.4. Deve ser demonstrado que o sistema de ar não constitui
risco de contaminação. Deve ser assegurado que o mesmo não
permita a disseminação de partículas originadas das
pessoas, equipamentos ou operações, para as zonas de produção
de maior risco.
17.8.5. Um sistema de alarme deve ser instalado para indicar a ocorrência
de falhas no sistema de ventilação. Além disso, deve
ser colocado um indicador de diferencial de pressão entre as áreas
onde tal diferença for importante. As diferenças de pressão
devem ser registradas.
17.8.6. O acesso desnecessário de materiais e pessoas nas áreas
criticas (grau B e C), deve ser evitado. Quando necessário deve
ser realizado através de barreiras físicas.
17.8.7. Não devem ser utilizadas esteiras transportadoras que
interliguem áreas limpas de grau B às áreas que apresentem
grau de classificação de ar inferior, a menos que a própria
esteira transportadora seja continuamente esterilizada (por exemplo: um
túnel esterilizador).
17.8.8. Os equipamentos utilizados na produção de produtos
estéreis, devem ser escolhidos de forma que possam ser esterilizados
por vapor, por calor seco ou por outro método.
17.8.9. Sempre que for possível, a disposição dos
equipamentos e das utilidades deve ser projetada e instalada de modo que
as operações de manutenção e de reparo possam
ser feitas pelo lado de fora das áreas limpas. Os equipamentos
que tiverem de ser removidos para manutenção devem ser novamente
esterilizados depois de serem remontados.
17.8.10. Quando a manutenção dos equipamentos for feita
dentro de áreas limpas, devem ser utilizados instrumentos e ferramentas
também limpas/desinfetadas. Se os padrões de limpeza exigidos
e/ou de assepsia das áreas não tiverem sido mantidos durante
o serviço de manutenção, as áreas devem ser
desinfetadas, para que a produção seja reiniciada.
17.8.11. Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas
de filtração de ar e os sistemas de produção
de água, devem ser submetidos a um plano de manutenções
periódicas, validação e monitoramento. A aprovação
do uso dos equipamentos deve ser documentada, após o serviço
de manutenção.
17.8.12. As instalações a serem utilizadas na produção
de água purificada e de qualidade injetável devem ser projetadas
e mantidas de forma a assegurar a produção confiável
de água, de qualidade apropriada. O sistema não deve ser
operado além de sua capacidade instalada. A água purificada
e de qualidade injetável deve ser produzida, estocada e distribuída,
segundo procedimentos que assegurem a manutenção de suas
características, evitando a proliferação de microrganismos.
17.9. Sanitização
17.9.1. A sanitização das áreas limpas constitui
um aspecto particularmente importante. Essas áreas devem ser limpas
e sanitizadas freqüentemente de acordo com um programa específico
aprovado pela Garantia da Qualidade. Quando forem utilizados desinfetantes,
deve ser empregado mais de um tipo, realizando trocas freqüentes.
Periodicamente deve ser feito o monitoramento dos desinfetantes usados,
de forma a comprovar que não está havendo desenvolvimento
de microrganismos resistentes. Tendo em vista, a limitada eficácia
da radiação ultravioleta esta não deve ser utilizada
como substituto nas operações de desinfeção
químicas.
17.9.2. Os desinfetantes e os detergentes devem ser monitorados para
detectar possível contaminação microbiana; as diluições
devem ser mantidas em recipientes previamente limpos e não devem
ser guardadas por longos períodos de tempo, a menos que sejam esterilizadas.
Os recipientes parcialmente esvaziados não devem ser completados.
17.9.3. A fumigação das áreas limpas pode ser útil
para reduzir a contaminação microbiana em locais inacessíveis.
17.9.4. As condições das áreas limpas devem ser
monitoradas a intervalos pré-estabelecidos durante as operações
de produção, através de contagem de partículas
viáveis no ar e nas superfícies (microbiológico).
Quando forem desenvolvidas operações assépticas,
o monitoramento deve ser realizado com maior freqüência de
modo a assegurar que o ambiente esteja dentro das especificações.
17.9.5. Os resultados do monitoramento devem ser levados em consideração
no momento em que os lotes forem avaliados para sua aprovação.
A qualidade do ar em relação ao número de partículas
também deve ser regularmente avaliada. Em determinados momentos,
quando não houver operações de produção
(após a manutenção, processos de validação,
de limpeza ou fumigação) pode haver necessidade de monitoramento
adicional.
17.10. Produção
17.10.1. Devem ser tomadas precauções no sentido de minimizar
a contaminação durante todas as etapas de produção.
17.10.2. Os produtos de origem microbiológica com organismos vivos
não podem ser produzidos ou envasados nas áreas utilizadas
para a produção de outros medicamentos. Por outro lado,
vacinas feitas com microrganismos inativados ou com extratos bacterianos
podem ser envasadas, após sua inativação nas mesmas
instalações de outros medicamentos, desde que os procedimentos
de inativação e limpeza sejam validados.
17.10.3. A utilização de meios de cultura que favorecem
o crescimento microbiano em ensaios para simular operações
assépticas (enchimentos com meios estéreis) constitui um
procedimento importante na validação de um processo de envase
asséptico. Esses ensaios devem ter as seguintes características:
a) devem simular da forma mais fiel possível as operações
reais, levando em consideração fatores tais como: a complexidade
das operações, o número de pessoas envolvidas na
operação e o tempo de duração do envase;
b) o (s) meio (s) selecionado(s) deve(m) ser capaz(es) de promover o
crescimento de um grande espectro de microorganismos, incluindo aqueles
prováveis de serem encontrados no ambiente em que o processo de
enchimento é realizado;
c) devem incluir um número suficiente de unidades de produção
para conferir um elevado grau de segurança em detectar níveis
mais baixos de contaminação. Recomenda-se a inclusão
de pelo menos 3.000 unidades de produção em cada ensaio
de enchimento com caldo nutriente. O percentual ideal de crescimento é
0%; e nunca deve ser superior a 0,1% de unidades contaminadas. Toda contaminação
deve ser investigada;
d) os enchimentos com meios de cultura devem ser repetidos a intervalos
regulares e sempre que houver alteração significativa nas
instalações, nos equipamentos ou no processo, deve ser feita
nova validação.
17.10.4. Deve ser tomado cuidado para que os processos de validação,
não influam negativamente nos processos de produção.
17.10.5. As atividades desenvolvidas nas áreas limpas devem ser
as mínimas possíveis, especialmente quando estiverem sendo
realizadas operações assépticas. O movimento das
pessoas deve ser metódico e controlado, com a finalidade de evitar
um desprendimento excessivo de partículas e de microrganismos.
17.10.6. As especificações das matérias-primas devem
incluir também exigências quanto à qualidade microbiana.
A contaminação microbiana das matérias-primas deve
ser mínima, devendo a biocarga ser monitorada antes da esterilização.
17.10.7. A presença de recipientes e materiais que gerem partículas
nas áreas limpas deve ser reduzida ao mínimo e evitada completamente
quando estiver sendo realizado um trabalho asséptico.
17.10.8. Após o processo final de limpeza ou de esterilização,
o manuseio dos componentes, de recipientes, de produtos a granel e de
equipamentos deve ser efetuado de tal modo que não se contaminem
novamente. Deve ser identificada adequadamente cada etapa do processamento
dos componentes, recipientes de produto a granel e equipamentos.
17.10.9. O intervalo entre a lavagem, a secagem e a esterilização
dos componentes, dos recipientes de produtos a granel e dos equipamentos,
bem como, o intervalo entre a esterilização e o uso, deve
ser o menor possível e estar submetido a um limite de tempo apropriado
às condições de armazenamento.
17.10.10. O tempo entre o início do preparo de uma determinada
solução e sua esterilização ou filtração
através de filtro de retenção de bactérias,
deve ser o menor possível. Deve ser estabelecido um tempo máximo
permitido para cada produto, que leve em consideração sua
composição e o método de armazenamento recomendado.
17.10.11. Todo gás destinado a auxiliar no processo de filtração
ou envase de soluções deve passar através de filtro
esterilizante.
17.10.12. A contaminação microbiológica de produtos
(biocarga) deve ser mínima antes do processo de esterilização.
Deve ser estabelecido um limite máximo de contaminação
antes da esterilização, que esteja relacionado com a eficiência
do método que vai ser usado e com o risco de contaminação
por substâncias pirogênicas.
17.10.13. Todas as soluções, especialmente as soluções
parenterais de grande volume devem ser filtradas, por filtros esterilizantes,
se possível imediatamente antes do seu processo de enchimento.
17.10.14. Quando soluções aquosas forem colocadas em recipientes
selados, os orifícios compensadores de pressão devem estar
protegidos com filtros hidrofóbicos que impeçam a passagem
de microrganismos.
17.10.15. Os componentes, os recipientes de produtos a granel, os equipamentos
e/ou quaisquer outros artigos necessários na área limpa,
onde estiverem sendo desenvolvidas atividades assépticas, devem
ser esterilizados e, sempre que possível, através de esterilizadores
de dupla porta embutidos na parede. Outros procedimentos utilizados com
o fim de não introdução de contaminantes na área
limpa, podem ser aceitos em algumas circunstâncias (por exemplo,
invólucro triplo).
17.10.16. Qualquer procedimento novo de fabricação deve
ser validado para comprovação de sua eficácia. A
validação deve ser repetida a intervalos regulares ou quando
forem feitas modificações significativas no processo ou
nos equipamentos.
17.10.17. As fontes de provisão de água, os equipamentos
de tratamento de água e a água tratada devem ser monitorados
regularmente, quanto à presença de contaminantes químicos
e microbianos e, quando for o caso, deve também ser feito o controle
para endotoxinas (contaminação biológica), a fim
de que a água atenda às especificações apropriadas
para seu uso. Devem ser mantidos registros dos resultados do monitoramento
e das medidas adotadas.
17.11. Esterilização
17.11.1. A esterilização pode ser feita mediante a aplicação
de calor seco ou úmido, agentes gasosos, por filtração
esterilizante com subseqüente enchimento asséptico dos recipientes
finais estéreis, ou através de irradiação
com radiações ionizantes. Cada método tem suas aplicações
e limitações particulares. Quando for possível e
praticável, a escolha do método deve ser a esterilização
por calor.
17.11.2. Todos os processos de esterilização devem ser
validados. O processo de esterilização deve corresponder
ao declarado no relatório técnico do Registro do Produto
.
17.11.3. Antes que qualquer processo de esterilização seja
adotado, deve ser comprovada a sua eficácia e sua adequabilidade,
no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização
desejada em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada. Essa
validação deve ser repetida em intervalos periódicos,
pelo menos anualmente, e sempre que tiverem sido feitas mudanças
significativas na carga a ser esterilizada ou no equipamento. Os resultados
devem ser registrados.
17.11.4. Os indicadores biológicos devem ser considerados apenas
como um método adicional de monitoramento dos processos de esterilização.
Se forem utilizados, devem ser tomadas precauções estritas
para evitar a transferência de contaminação microbiana
a partir dos mesmos.
17.11.5. Devem ser estabelecidos meios claros para diferenciação
dos produtos e materiais que tenham sido esterilizados daqueles que não
o foram. Cada recipiente, bandeja ou outro tipo de transportador de produtos
ou de materiais deve ser visivelmente identificado com o nome do material
ou do produto, seu número de lote e a indicação se
foram ou não esterilizados. Quando apropriado, podem ser utilizados
indicadores tais como fita de autoclave, para indicar se determinado lote
foi ou não submetido ao processo de esterilização.
Porém, estes tipos de indicadores não fornecem informações
confiáveis que provem que o lote foi de fato esterilizado.
17.12. Esterilização por calor
17.12.1. Cada ciclo de esterilização por calor deve ser
registrado com equipamentos apropriados, com confiabilidade e precisão
adequados, (por exemplo: um gráfico de tempo/temperatura com escala
suficientemente ampla). A temperatura deve ser registrada a partir de
uma sonda instalada no ponto mais frio da câmara de esterilização,
ponto este, determinado durante o processo de validação.
O sistema de registro adotado para o ciclo de esterilização
deve fazer parte da documentação do lote. Podem também
ser utilizados indicadores químicos e biológicos, não
devendo os mesmos porém substituir os controles físicos.
17.12.2. Deve ser dado tempo suficiente para que a totalidade da carga
atinja a temperatura necessária, antes que sejam iniciadas as medições
do tempo de esterilização. Esse tempo deve ser determinado
para cada tipo de carga a ser processada.
17.12.3. Após a fase de temperatura máxima do ciclo de
esterilização por calor, devem ser tomadas as precauções
necessárias para impedir a contaminação da carga
esterilizada, durante a fase de resfriamento.
17.12.4. Nenhum fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento
pode estar em contato com o produto esterilizado, a menos que seja demonstrado
que, qualquer recipiente que apresente furos ou micro-furos não
será aprovado para uso.
17.13. Esterilização por calor úmido
17.13.1. A esterilização por calor úmido é
indicada no caso de materiais permeáveis ao vapor de água
e a soluções aquosas. A temperatura e a pressão devem
ser utilizadas para monitorar o processo. A sonda do registrador de temperatura
deve ser independente da sonda utilizada pelo controlador da autoclave
e deve haver um indicador de temperatura, cuja leitura durante o processo
de esterilização deve ser rotineiramente verificada, por
comparação com os valores obtidos no gráfico. No
caso de autoclaves que disponham de um dreno na parte inferior da câmara
de esterilização, também é necessário
registrar a temperatura dessa posição, durante todo o processo
de esterilização. Quando uma fase de vácuo faz parte
do ciclo de esterilização, devem ser feitos controles periódicos
da hermeticidade da câmara.
17.13.2. Os materiais a serem esterilizados (quando não são
produtos contidos em recipientes selados) devem ser embrulhados em materiais
que permitam a remoção de ar e a penetração
de vapor e ainda que evitem a recontaminação após
a esterilização. Todas as partes da carga da autoclave devem
estar em contato com o vapor saturado ou com a água, à temperatura
exigida e durante todo o tempo estipulado.
17.13.3. Deve ser assegurado que o vapor utilizado na esterilização
seja de qualidade adequada ao processo e que não contenha aditivos
em quantidades que possam causar contaminação do produto
ou do equipamento.
17.14. Esterilização por calor seco
17.14.1. O processo de esterilização por calor seco deve
incluir a circulação forçada de ar dentro da câmara
de esterilização e a manutenção de pressão
positiva, a fim de evitar a entrada de ar não estéril. Se
for inserido ar dentro da câmara, este deve ser filtrado através
de filtro esterilizante. Quando o processo de esterilização
por calor seco for também utilizado para remoção
de pirogênios, devem ser realizados ensaios que utilizem endotoxinas,
como parte da validação.
17.15. Esterilização por radiação
17.15.1. A esterilização por radiação é
utilizada principalmente com materiais e produtos sensíveis ao
calor. Por outro lado, muitos medicamentos e alguns materiais de embalagem
são sensíveis à radiação. Portanto,
esse método somente deve ser aplicado quando não há
efeitos nocivos ao produto, comprovados experimentalmente. A radiação
ultravioleta não é um método aceitável de
esterilização.
17.15.2. Se a esterilização por radiação
for realizada por contrato com terceiros, o fabricante tem a responsabilidade
de garantir que as exigências previstas no contrato sejam cumpridas
e que o processo de esterilização seja validado.
17.15.3. Durante o processo de esterilização as doses de
radiação utilizadas devem ser medidas. Com esse propósito,
devem ser utilizados dosímetros que sejam independentes da quantidade
de dose aplicada e que indiquem a quantidade real das doses de radiação
recebidas pelo produto. Os dosímetros devem ser incluídos
na carga em número suficiente e tão próximos uns
dos outros que permitam assegurar que há sempre um dosímetro
na câmara de radiação. Quando forem utilizados dosímetros
plásticos, devem ser usados dentro do limite de tempo estabelecido
após suas calibrações. Igualmente a leitura dos valores
devem ser feitas tão próximas quanto possível da
incidência da radiação. Os indicadores biológicos
somente podem ser utilizados como meio de controle adicional.
17.15.4. Discos coloridos sensíveis à radiação
podem ser utilizados para diferenciar as embalagens que foram submetidas
à radiação, daquelas que não o foram; os mesmos
não podem ser considerados como indicadores de garantia da esterilidade.
Toda a informação obtida durante o processo deve ser registrada
na documentação do lote.
17.15.5. Os métodos de validação dos processos utilizados
devem assegurar que os efeitos das variações da densidade
do material das embalagem foram considerados.
17.15.6. Os procedimentos para a manipulação dos materiais
devem assegurar que não há possibilidade de se misturar
os produtos irradiados com os não irradiados. Cada embalagem deve
ter um indicador sensível às radiações que
identifique aquelas que foram irradiadas.
17.15.7. A dose de radiação total deve ser aplicada por
um período de tempo pré- estabelecido.
17.16. Esterilização por óxido de etileno
17.16.1. O método de esterilização utilizando óxido
de etileno só deve ser usado quando nenhum outro método
for viável. Durante a validação do processo, deve
ser comprovado que não há efeitos nocivos para o produto
e que o tempo de ventilação é suficiente para que
os resíduos do gás e dos produtos reativos estejam abaixo
do limite definido como aceitável para o produto.
17.16.2. É essencial o contato direto entre o gás e as
células microbianas. A natureza e a quantidade dos materiais de
embalagem podem afetar significativamente o processo.
17.16.3. Antes de serem submetidos à ação do gás,
os materiais devem alcançar e manter o equilíbrio com a
temperatura e a umidade exigidas pelo processo. O tempo utilizado nesse
processo deve ser considerado, de modo a minimizar o tempo anterior à
esterilização.
17.16.4. Cada ciclo de esterilização deve ser monitorado
com indicadores biológicos adequados, deve ser utilizado um número
apropriado dos mesmos, distribuídos por toda a carga. A informação
assim obtida deve fazer parte da documentação do lote.
17.16.5. Os indicadores biológicos devem ser conservados e utilizados
conforme as instruções do fabricante e seus desempenhos
devem ser conferidos através de controles positivos.
17.16.6. Para cada ciclo de esterilização, devem ser mantidos
registros do tempo do ciclo de esterilização, da pressão,
da temperatura e da umidade dentro da câmara durante o processo
e da concentração do gás. A pressão e a temperatura
devem ser registradas em gráfico durante todo o ciclo. Os registros
devem fazer parte da documentação do lote.
17.16.7. Após a esterilização, a carga deve ser
armazenada de forma controlada, sob condições de ventilação,
para que a presença de gás residual e de produtos reativos
decaia aos níveis aceitáveis. Este processo deve ser validado.
17.17. Filtração de medicamentos que não podem ser
esterilizados em seus recipientes finais
17.17.1 Sempre que possível, os produtos devem ser esterilizados
nos recipientes finais, preferencialmente por esterilização
por calor úmido. Determinadas soluções e líquidos
que não podem ser esterilizados em seus recipientes finais, podem
ser filtrados para recipientes previamente esterilizados, através
de filtros estéreis, que possuam tamanho de poros de 0,22 mm (ou
menos) ou que tenham propriedades semelhantes, para a retenção
de microrganismos. Deve ser considerado a possibilidade de se complementar
o processo de filtração com algumas fases de aquecimento.
17.17.2. Não devem ser utilizados filtros que soltem fibras. A
utilização de filtros de amianto deve ser absolutamente
excluída.
17.17.3. A integridade do filtro deve ser conferida através de
um método apropriado (como exemplo, aplicação do
ensaio de "ponto de bolha" ), antes da sua utilização
e imediatamente após sua utilização. O tempo gasto
para filtrar um volume conhecido de uma determinada solução
e a diferença de pressão utilizada devem ser determinados
durante a validação do processo. Quaisquer diferenças
significativas em relação aos parâmetros estabelecidos
devem ser registradas e investigadas. Os resultados destas verificações
devem ser anotados na documentação do lote.
17.17.4. O filtro não deve afetar o produto, removendo seus ingredientes
ativos ou acrescentando outras substâncias.
17.18. Finalização das etapas de fabricação
17.18.1. Os recipientes devem ser selados mediante procedimentos adequados,
devidamente validados. Amostras devem ser controladas em relação
a sua integridade, segundo procedimentos estabelecidos. No caso de recipientes
fechados à vácuo, as amostras devem ser controladas para
verificar a manutenção do vácuo conforme período
de tempo pré determinado.
17.18.2. Os recipientes finais que contenham produtos parenterais devem
ser inspecionados individualmente. Se a inspeção for visual,
deve ser feita sob condições, adequadas e controladas, de
luz e de contraste. Os operadores destinados a este trabalho devem ser
submetidos a exames de acuidade visual periódicos, considerando
as lentes corretivas, se for o caso e ter intervalos de descanso freqüentes
no período de trabalho. Se forem utilizados outros métodos
de inspeção, o processo deve ser validado e a confiabilidade
do equipamento deve ser verificada periodicamente.
17.19. Controle de qualidade
17.19.1. As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser
representativas da totalidade do lote, devendo ser dada atenção
especial nas partes do lote que representam maior risco de contaminação,
como por exemplo:
a) produtos que tenham passado por processo de enchimento asséptico
- as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do
lote, e ainda após qualquer interrupção significativa
do trabalho;
b) produtos que tenham sido esterilizados pelo calor na sua embalagem
final - as amostras devem incluir embalagens das zonas potencialmente
mais frias da carga.
17.19.2. O ensaio de esterilidade aplicado ao produto final deve ser
considerado como a última de uma série de medidas de controle,
através da qual é garantida a esterilidade. O resultado
do ensaio somente pode ser interpretado em conjunto com os registros sobre
as condições ambientais e os registros relativos à
fabricação do lote.
17.19.3. Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de
esterilidade, não podem ser aprovados com base em um segundo teste,
salvo ser for realizada uma investigação do tipo de microrganismo
encontrado e dos registros sobre as condições ambientais
e sobre o processamento dos lotes, e o resultado desta investigação
demonstre que o teste inicial não era válido.
17.19.4. No caso de produtos injetáveis, deve ser controlada a
presença de endotoxinas na água utilizada, nos produtos
intermediários e acabados, utilizando um método farmacopéico
que tenha sido validado para cada tipo de produto.
18. Produtos biológicos
18.1. Alcance
18.1.1. O objetivo deste capítulo é complementar as "Boas
Práticas para a Fabricação de Medicamentos",
reforçando os pontos específicos sobre a fabricação
de produtos biológicos.
18.1.2. Os procedimentos regulamentares necessários para o controle
de produtos biológicos são, em grande parte, determinados
pela origem dos produtos e pelas tecnologias de fabricação
utilizadas. Os procedimentos de fabricação contidos neste
Regulamento incluem:
- crescimento de cepas de microrganismos e de células eucarióticas;
- extração de princípios ativos a partir de fluidos
biológicos ou de tecidos de origem animal ou vegetal (alergênicos);
- técnica de DNA recombinante (rDNA);
- técnica de hibridoma;
- multiplicação de microrganismos em embriões ou
em órgãos de animais.
18.1.3. Os produtos biológicos fabricados com estas tecnologias
incluem antígenos, vacinas, hormônios, citocinas, enzimas,
derivados de plasma humano, soros hiperimunes (heterólogos), produtos
de biotecnologia e anticorpos monoclonais
18.2 Glossário
As definições apresentadas abaixo aplicam-se aos termos
usados neste Regulamento, os quais podem apresentar significados diferentes,
em outros contextos.
Área limpa
Área com controle ambiental definido em termos de contaminação
por partículas viáveis ou não. A área é
projetada, construída e utilizada de forma a reduzir a introdução,
a geração e a retenção de contaminantes microbianos
em seu interior.
Banco de Células de Fabricação (BCF)
Ampolas contendo células, obtidas a partir de uma ampola de Célula
Semente, conservadas a temperatura menor ou igual a -70 0 C, utilizadas
para a produção de Cultivos Celulares.
Célula Semente
Ampolas contendo células de origem animal, de procedência
conhecida,
conservadas a temperatura menor ou igual a -70 0 C.
Coleta Individual
Suspensão de microorganismos obtida a partir de um Inóculo
de Produção que tenha sido inoculada e coletada em um único
ciclo de produção.
Cultivo Celular de Produção
Suspensão de células, obtida a partir de uma ou mais ampolas
do Banco de Células de Fabricação, que tenha sido
inoculada e coletada em um único ciclo de produção.
Inóculo de Produção
Suspensão de microorganismos, de composição uniforme,
obtida a partir de uma ou mais ampolas do Lote-Secundário.
Lote-semente
Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição
uniforme, obtidas a partir de uma cepa preservada e de procedência
conhecida.
Lote-secundário (Trabalho)
Ampolas contendo microorganismos preservados, de composição
uniforme, obtidos a partir de um Lote-semente.
Registro de lote
Conjunto de documentos relacionados à fabricação
de um determinado lote de produto terminado. Tais documentos descrevem
os procedimentos de produção e registram todas as operações
relacionadas à qualidade do lote, incluindo o Certificado de Liberação
do Lote.
18.3. Considerações gerais
18.3.1. A fabricação de produtos biológicos deve
ser feita de acordo com os princípios básicos das Boas Práticas
de Fabricação (BPF). Em conseqüência, os pontos
tratado neste capítulo são considerados complementares às
normas gerais estabelecidas nas "Boas Práticas para a Fabricação
de Medicamentos" e relacionam-se especificamente com a produção
e controle de qualidade de medicamentos biológicos.
18.3.2. A forma como se produzem, inspecionam e administram os produtos
biológicos tornam necessárias certas precauções
especiais. Ao contrário dos medicamentos quimicamente definidos,
que normalmente são fabricados e controlados por técnicas
químicas e físicas reprodutíveis, os produtos biológicos
são fabricados com tecnologias que envolvem processos e materiais
biológicos nem sempre reproduzíveis.
18.3.3. Os processos de produção de biológicos têm
uma variabilidade intrínseca e portanto, a degradação
e a natureza dos subprodutos não são constantes. Por esta
razão, na fabricação de produtos biológicos
é ainda mais crítico o cumprimento das recomendações
estabelecidas pelas BPF, durante todas as fases de produção.
18.3.4. O controle de qualidade dos produtos biológicos quase
sempre implica no emprego de técnicas biológicas que têm
uma variabilidade maior que as determinações físico-químicas.
O controle durante o processo adquire grande importância na produção
do produtos biológicos, porque certos desvios de qualidade não
são detectados nos ensaios de controle de qualidade realizados
no produto terminado.
18.3.5. Este Regulamento não estabelece normas detalhadas para
classes específicas de produtos biológicos e por conseguinte,
deve-se considerar a orientação pertinente contidas nas
Normas de Produção e Controle de Qualidade específica
para cada produto, quando existentes.
18.4. Pessoal
18.4.1 A fabricação de medicamentos biológicos deve
ser dirigida por pessoa que domine as técnicas de fabricação
e que conheça os princípios científicos nos quais
se fundamentam essas técnicas. O quadro de pessoal deve incluir
especialistas com formação específica para os produtos
produzidos nas instalações.
18.4.2 Deve-se selecionar cuidadosamente o pessoal que trabalha em áreas
limpas, para assegurar o cumprimento dos requerimentos das Boas Práticas
de Fabricação. Os funcionários selecionados não
devem apresentar qualquer distúrbio de saúde que possa comprometer
a integridade do produto.
18.4.3 O pessoal deve cumprir rigorosamente com os procedimentos de limpeza
e higiene pessoal.
18.4.4 O pessoal deve ser orientado para informar qualquer distúrbio
de saúde (diarréia, tosse, resfriados, pele contaminada,
feridas e febre de origem desconhecida) que possa provocar contaminação
de microrganismos no ambiente de trabalho, diferentes aos utilizados na
produção.
18.4.5 Devem ser realizados exames médicos de admissão
e periódicos no pessoal para detectar qualquer distúrbio
de saúde.
18.4.6 Toda alteração do estado de saúde que possa
afetar a qualidade do produto implica na exclusão da pessoa das
áreas de produção.
18.4.7 Quando se trabalha em áreas limpas, devem estar presentes
somente o mínimo de pessoas necessárias. Na medida do possível,
os procedimentos de inspeção e controle devem ser realizados
externamente a essas áreas.
18.4.8 Durante a jornada de trabalho, o pessoal não deve passar
das áreas onde se manipulam microrganismos ou animais vivos para
instalações onde se trabalha com outros produtos ou organismos,
a menos que, se apliquem medidas de descontaminação definidas,
inclusive a troca de uniforme e calçados.
18.4.9 Não devem entrar nas áreas de produção
pessoas estranhas exceto para fins específicos e, em último
caso, devem estar vestidas com roupas apropriadas e esterilizadas.
18.4.10 O pessoal designado para a produção deve ser distinto
do pessoal responsável pelo cuidados dos animais.
18.4.11 Para garantir a qualidade dos produtos fabricados, o pessoal
deve ser treinado nas Boas Práticas de Fabricação
e ter formação e conhecimentos das áreas específicas,
de acordo com o produto fabricado.
18.4.12 Devem existir registros dos treinamentos. Os programas de treinamentos
devem ser avaliados periodicamente para comprovação de sua
eficácia.
18.4.13 Todo pessoal envolvido direta ou indiretamente na produção
deve ser imunizado com vacinas específicas e, quando necessário,
submetido a provas periódicas para detecção de sinais
de doenças infecto-contagiosas.
18.4.14 Quando se fabricam vacinas BCG, o acesso às áreas
de produção deve ser restrito ao pessoal cuidadosamente
monitorado por exames médicos periódicos.
18.4.15 No caso da fabricação de derivados de sangue ou
de plasma humano, deve-se imunizar o pessoal com a vacina contra a hepatite
B.
18.5. Instalações e Equipamentos
18.5.1 Como princípio geral, as instalações devem
estar localizadas, projetadas, construídas, adaptadas e conservadas
para adequarem-se às operações que nelas se realizam.
As áreas utilizadas na produção, os laboratórios
de controle de qualidade e todas as demais áreas (inclusive aquelas
destinadas aos animais utilizados para a fabricação de produtos
biológicos) devem ser projetadas de maneira a reunir as melhores
condições de higiene e proteção contra pó,
insetos e roedores e construídas com materiais apropriados para
o fim ao qual se destinam.
18.5.2 As superfícies internas (paredes, piso e teto) devem ser
lisas sem rachaduras; não devem soltar material e devem ser de
fácil limpeza e desinfecção.
18.5.3 Deve-se evitar os ralos nas áreas de produção
para eliminação de resíduos, a menos que sejam necessários,
e quando existirem, estes devem possuir sifões de fácil
limpeza e desinfecção, com válvulas para evitar o
contra fluxo.
18.5.4 Nas áreas limpas não deve haver ralos.
18.5.5 Se existir canalete para escoamento de líquidos, no piso,
o mesmo deve ser aberto, com pouca profundidade, de fácil limpeza,
e estar conectado à drenagem, de modo a evitar a entrada de contaminantes
na área.
18.5.6 Não devem ser instalados lavatórios em áreas
limpas classes A, B e C. Os lavatórios instalados em outras áreas
limpas devem ser de material de fácil limpeza, como aço
inoxidável.
18.5.7. Devem ser tomados cuidados especiais para evitar a contaminação
do sistema de eliminação de resíduos, com efluentes
perigosos.
18.5.8. Deve-se evitar a disseminação pelo ar, dos microrganismos
patógenos manipulados na produção.
18.5.9 Deve-se evitar a contaminação do produto por outros
microorganismos e substâncias, inclusive os provenientes do pessoal
envolvido no processo de produção.
18.5.10 A iluminação, calefação, ventilação
e, quando necessário, o sistema de ar condicionado, devem ser projetados
para manter a temperatura e a umidade relativa do ar nas condições
apropriadas para cada produto; reduzir ao mínimo a contaminação
e deve-se também levar em consideração o conforto
do pessoal que trabalha com vestimenta protetora.
18.5.11. Os edifícios devem estar em boas condições
de conservação e devem ser inspecionados com regularidade
para identificar a necessidade de efetuar os reparos.
18.5.12. Deve-se tomar cuidados especiais para assegurar que as operações
de reparo ou manutenção dos edifícios não
afetem os produtos.
18.5.13. As instalações devem proporcionar espaço
suficiente para que as operações sejam realizadas de forma
segura e permitir a continuidade e eficiência do trabalho.
18.5.14.Todos os edifícios e demais áreas devem estar em
condições satisfatórias de limpeza e higiene em tempo
integral.
18.5.15. As áreas utilizadas no trabalho com tecidos animais e
microrganismos não utilizados no processo de produção,
assim como, onde são realizados os ensaios com animais ou microrganismos,
devem ser separadas das instalações utilizadas na produção
de produtos biológicos estéreis, com sistemas de ventilação
independentes e pessoal distinto.
18.5.16 Nas áreas utilizadas para a produção de
produtos em campanha, o projeto das instalações e a disposição
dos equipamentos devem permitir limpeza e sanitização rigorosas
após a produção, e quando necessário, a descontaminação
eficaz através de esterilização e/ou fumigação.
Todos os processos utilizados devem ser validados.
18.5.17 O lote semente e o banco de célula, utilizados na fabricação
de produtos biológicos devem ser armazenados separados de outros
materiais. O acesso a tais materiais deve ser restrito a pessoal autorizado.
18.5.18 Os microrganismos vivos devem ser manipulados em equipamentos
e com procedimentos que assegurem a manutenção da pureza
das culturas, bem como, proteja o operador da contaminação
com o referido microrganismo.
18.5.19 Produtos biológicos, como vacinas com microrganismos mortos,
toxóides, extratos de bactérias, inclusive os preparados
pelas técnicas de DNA recombinante, podem, uma vez inativados,
ser envasados nas mesmas instalações utilizadas para outros
produtos biológicos estéreis, desde que se tomem medidas
adequadas de descontaminação após o envase, incluindo,
limpeza e esterilização. Todos os processos utilizados devem
ser validados.
18.5.20 Produtos biológicos provenientes de microrganismos esporulados
devem ser manipulados em instalações exclusivas para este
grupo de produtos, até que se termine o processo de inativação.
Quando se tratar de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum e Clostridium
tetani, devem ser utilizadas instalações isoladas e destinadas
exclusivamente, para cada um desses produtos.
18.5.21 Quando em uma instalação ou conjunto de instalações
se realizam preparações de microrganismos esporulados para
produção em campanha, deve ser produzido somente um produto
de cada vez.
18.5.22 A fabricação de produtos derivados do sangue ou
plasma humanos, deve-se realizar em instalações e equipamentos
destinado exclusivamente para esse propósito.
18.5.23 Todos os recipientes que contêm substâncias biológicas,
de qualquer etapa de produção, devem estar identificados
com etiquetas firmemente aderidas.
18.5.24 A contaminação cruzada deve ser evitada através
da adoção de qualquer uma das seguintes medidas ou de todas
elas:
18.5.24.1 realizar a produção e o envase em áreas
específicas;
18.5.24.2 evitar a produção de diferentes produtos ao mesmo
tempo; a menos que estejam efetivamente em áreas fisicamente separadas;
18.5.24.3 transferir os materiais biológicos com segurança;
18.5.24.4 trocar de vestuário quando entrar em áreas produtivas
diferentes,
18.5.24.5.limpar e descontaminar cuidadosamente os equipamentos;
18.5.24.6 tomar precauções contra os riscos de contaminação
causados pela recirculação do ar no ambiente limpo ou pelo
retorno acidental do ar eliminado;
18.5.24.7 utilizar "sistemas fechados" na produção;
18.5.24.8 evitar a formação de aerossóis (principalmente
por centrifugação e misturas);
18.5.24.9 proibir a entrada de amostras patológicas nas áreas
utilizadas para a produção de substâncias biológicas;
18.5.24.10 utilizar recipientes esterilizados e, quando necessário,
recipientes despirogenizados.
18.5.25 A preparação de produtos estéreis deve ser
realizada em área limpa com pressão positiva de ar. Porém,
todos os organismos considerados patógenos devem ser manipulados
com pressão negativa de ar, em locais especialmente reservados
para esse propósito, de acordo com as normas de isolamento para
o produto em questão.
18.5.26 As áreas onde se manipulam microorganismos patógenos
devem ter sistema exclusivo de circulação do ar. O ar deve
ser eliminado através de filtros esterilizantes cujo funcionamento
e eficiência devem ser verificados periodicamente. Os filtros utilizados
devem ser incinerados após o descarte.
18.5.27 Quando forem utilizados na produção de produtos
microorganismos patógenos, a área de produção
deve possuir sistemas específicos de descontaminação
dos efluentes,
18.5.28 As tubulações, válvulas e filtros de ventilação
dos equipamentos devem ser projetados de forma a facilitar sua limpeza
e esterilização. As válvulas dos recipientes de fermentação
devem ser esterilizáveis e apropriadas para o uso.
18.5.29 Pode-se conservar nas áreas de produção
pequenas quantidades de substâncias a serem utilizadas durante o
processo de produção, desde que não sejam devolvidas
ao almoxarifado.
18.5.30. As matérias-primas em pó, utilizadas na preparação
de meios de cultura, tampões, etc., devem ser manipuladas fora
das áreas limpas e de purificação, visando reduzir
ao mínimo a contaminação do produto com partículas.
18.6 Produção
18.6.1 Em todas as operações de fabricação
devem seguir os Procedimentos Operacionais Padrão (POP), devidamente
atualizados.
18.6.2 As especificações das matérias-primas devem
incluir detalhes, tais como: fabricante, procedência, processo de
produção e análises de controle de qualidade realizados.
A liberação das matérias-primas para uso na produção
está condicionada a sua prévia aprovação pelo
controle de qualidade da empresa.
18.6.3 O meio de cultura deve ser adicionado ao tanque de fermentação
ou a outro recipiente sob condições controladas para evitar
contaminação. Deve-se ter cuidado para assegurar que os
recipientes estejam corretamente conectados durante a transferência
do meio de cultura.
18.6.4 Se possível, os meios de cultura devem ser esterilizados
"in situ".
18.6.5. Se possível, devem ser utilizados filtros estéreis
instalados e esterilizados em linha, para a adição de gazes,
meios de culturas, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes,
etc., aos recipientes de fermentação.
18.6.6 O processo de esterilização deve ser validado.
18.6.7 Quando for realizado um processo de inativação durante
a produção, devem ser tomadas medidas para evitar o risco
de contaminação cruzada entre os produtos ativos e inativos.
18.6.8 A coluna de cromatografia utilizada na produção
de produtos biológicos, deve ser dedicada à purificação
de um único produto, devendo ser esterilizada ou sanitizada após
cada ciclo de processo. Deve-se definir a vida útil da resina utilizada
e o método de sua esterilização e/ou sanitização
utilizado. Deve-se estabelecer limites máximos de carga microbiana
e de endotoxinas da coluna.
18.6.9 Na produção de Hemoderivados, o plasma humano utilizado
como matéria-prima, deve ser proveniente de unidades de sangue
total e/ou de plasmaférese que tenham sido submetidas, individualmente
aos controles sorológicos obrigatórios estabelecidos pelas
Normas Nacionais. Cada unidade de plasma testado deve ser não reagente
aos controles sorológicos realizados.
18.7. Rotulagem
18.7.1 Todos os produtos devem ser claramente identificados. Os rótulos
utilizados devem manter-se bem aderidos ao corpo dos recipientes, quaisquer
que sejam as condições de armazenamento. Se o recipiente
de envase definitivo não permitir a colocação de
um rótulo, este deve ser acondicionado em uma embalagem rotulada.
18.8. Registro de lote
18.8.1 Os registros dos lotes, devem fornecer os dados completos do histórico
de fabricação de cada lote e mostrar que estes foram produzidos,
envasados e controlados de acordo com os procedimentos aprovados.
18.8.2 Deve existir uma ordem de produção para cada tamanho
de lote, que seja cópia fiel da fórmula padrão/mestre.
18.8.3 Todos os dados necessários para o acompanhamento das diferentes
etapas do processo de produção e dos testes de controle
de qualidade de cada lote devem ser registrados.
18.8.4. Os registros de cada lote de produto fabricado devem ser mantidos
pelo fabricante por, no mínimo, dois anos após o vencimento
do prazo de validade do lote.
18.9 Garantia da qualidade
18.9.1 A Garantia da Qualidade e/ou o Controle de Qualidade têm
as seguintes responsabilidades, entre outras:
18.9.1.1 Aprovar os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) para
cada processo de produção e de controle de qualidade;
18.9.1.2 assegurar que as amostras utilizadas nos testes estejam identificadas
e acondicionadas de modo a manterem sua integridade;
18.9.1.3 assegurar que sejam realizados monitoramentos constante das
condições ambientais;
18.9.1.4 assegurar o perfeito funcionamento dos equipamentos e instrumentos
utilizados nas etapas de produção e controle de qualidade;
18.9.1.5 avaliar e aprovar matérias-primas, materiais de embalagem,
produtos intermediários, a granel e acabado;
18.9.1.6 assegurar as condições adequadas de armazenamento
de matérias primas, produtos intermediários e acabados;
18.9.1.7 determinar a estabilidade dos produtos terminados e, quando
necessário, das matérias-primas, produtos intermediários
e a granel;
18.9.1.8 estabelecer prazo de validade para cada produto em função
das condições específicas de estabilidade;
18.9.1.9 estabelecer as especificações dos materiais, os
procedimentos de produção e controle de qualidade e a data
de suas revisões.
18.10 Controle de qualidade
18.10.1 O Controle de Qualidade deve ser independente da produção.
18.10.2. O Controle de Qualidade deve ter área e equipamentos
necessários e suficientes para operar como uma unidade completa,
com áreas apropriadas para arquivar documentos, manter amostras
de referência e realizar os testes de controle de qualidade.
18.10.3 Os ensaios de controle de qualidade, que não podem ser
realizados no produto terminado, devem ser realizados em uma etapa definida
da produção.
18.10.4 Determinadas etapas de produção devem ser monitoradas
e registradas continuamente, pelo controle de qualidade, durante o processo
de produção.
18.10.5 Deve-se ter especial cuidado nos procedimentos de controle de
qualidade quando se utilizam linhagens de células contínuas
para a obtenção de produto biológico.
18.11 Instalações para os animais
18.11.1.Os animais empregados na produção e no controle
de qualidade devem ser alojados em instalações independentes
das demais áreas da empresa, com sistemas independentes de ventilação.
18.11.2.O projeto das instalações e os materiais de construção
utilizados devem permitir a manutenção das áreas
em condições higiênicas e possuir proteção
contra entrada de insetos e de outros animais.
18.11.3. O pessoal que trabalha com animais deve utilizar vestimentas
de uso exclusivo da área.
18.11.4. As instalações para o cuidado dos animais devem
incluir área de isolamento para a quarentena de animais que ingressam
e área para armazenar os alimentos
18.11.5. A área de inoculação dos animais deve ser
distinta daquela destinada à realização de necropsia.
18.11.6. Deve existir instalação para a desinfeção
das gaiolas, se possível, esterilização com vapor.
18.11.7. É necessário controlar e registrar o estado de
saúde dos animais utilizados.
18.11.8. São necessárias precauções especiais
quando se utilizam macacos na produção ou no controle de
qualidade.
18.11.9. Os dejetos e cadáveres de animais devem ser eliminados
com segurança, descontaminados por esterilização
e, se possível, incinerados.
19. Validação dos Processos de Fabricação
19.1. Alcance
19.1.1. O objetivo deste capítulo é estabelecer os princípios
e conceitos dos procedimentos de validação de forma complementar
as "Boas Práticas para a Fabricação de Medicamentos",
reforçando os pontos específicos sobre validação
dos processos de fabricação de medicamentos.
19.1.2. Validação é um ato documentado que atesta
que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação,
ou sistema realmente conduza aos resultados esperados.
19.1.3. A validação dos processos é um requerimento
adicional as "Boas Práticas para a Fabricação
de Medicamentos", portanto, é de aplicação geral
para todos os medicamentos.
19.1.4. Qualquer procedimento diferente dos princípios gerais
descritos neste capítulo não são reconhecidos, a
menos que, seja demostrada sua validade.
19.1.5. O cumprimento das "Boas Práticas para a Fabricação
de Medicamentos" requer a validação dos processos de
produção, como também, a validação
de qualquer alteração ou mudança introduzida nos
processos produtivos, que possam afetar a qualidade do produto.
19.1.6. Deve-se realizar a validação de todos os processos
de fabricação e atividades de suporte, incluindo as operações
de limpeza.
19.1.7. A validação dos procedimentos analíticos
tem por objetivo demonstrar que os métodos de ensaios utilizados
apresentam resultados que permitem avaliar objetivamente a qualidade dos
medicamentos, conforme os parâmetros especificados. Cada novo procedimento
analítico deve ser validado.
19.1.7. Os equipamentos, instrumentos e vidrarias utilizados nos ensaios
analíticos devem estar qualificados e ou certificados. Os instrumentos
de medição usados para esta qualificação,
devem estar calibrados.
19.2. Glossário
As definições apresentadas abaixo aplicam-se aos termos
usados neste Regulamento. Os mesmos podem apresentar significados diferentes,
em outros contextos.
Calibração
Conjunto de operações que estabelecem, sob condições
especificadas, a relação entre os valores indicados por
um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um material
de medida, comparados àqueles obtidos com um padrão de referência,
correspondente.
Certificado de validação
Documento final de aprovação de uma validação
ou revalidação, emitido pelo responsável pela atividade
de validação.
Critério de aceitação
Critério que estabelece os limites de aceitação
das especificações de matérias-primas, produto ou
processos/sistemas, necessários para se tomar a decisão
de aceitar ou não, em relação a determinado plano
de amostragem, quando aplicável.
Especificações
Parâmetros ou limites definidos aos quais os produtos ou materiais
utilizados ou obtidos durante o processo de produção devem
atender. As especificações servem como base para a avaliação
da qualidade.
Plano Mestre de Validação (PMV) - Protocolo de Validação
Documento da empresa que descreve as atividades a serem realizadas no
processo de validação, incluindo os critérios de
aceitação para a aprovação de um processo
de produção ou de parte do mesmo. O Plano Mestre de Validação
deve definir os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades.
Processo de Produção
Produção de medicamentos a partir de matérias-primas
definidas, em processo único ou em seqüência de processos,
envolvendo as instalações, pessoal, documentação
e ambiente.
Qualificação de equipamentos (QE)
Conjunto de operações que estabelece sob condições
especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento
demonstram que o mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos
e sistemas de medição devem estar calibrados.
Qualificação de instalação (QI)
Conjunto de operações que estabelece, sob condições
especificadas, que a instalação dos equipamentos, utilidades,
instrumentos de pesagem e medidas e áreas de produção;
na fabricação de medicamentos, foram selecionados adequadamente
e se encontram corretamente instalados, de acordo com as especificações
estabelecidas.
Qualificação operacional (QO)
Conjunto de operações que estabelece, sob condições
especificadas, que o sistema ou sub-sistema apresenta desempenho conforme
previsto, em todas as faixas operacionais consideradas. Todos os equipamentos
utilizados na execução dos testes, devem ser identificados
e calibrados antes de serem usados.
Relatório de validação
Documento no qual se encontram reunidos os registros, resultados e avaliação
de um programa de validação concluído.
Revalidação
Repetição do processo de validação aprovado,
que fornece a garantia de que as mudanças introduzidas no processo/equipamento,
de acordo com as mudanças dos procedimentos, ou repetição
periódica realizada a intervalos programados, não afetam
adversamente as características do processo nem a qualidade do
produto.
Testes de escolha/pior caso
Uma condição ou conjunto de condições abrangendo
os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstâncias,
dentro das especificações dos Procedimentos Operacionais
Padrão, que apresentam as maiores possibilidades de defeito do
produto ou do processo, quando comparadas com as condições
ideais.
Validação
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, operação ou sistema, realmente conduz aos resultados
esperados.
19.3. Considerações gerais
19.3.1. A validação é parte integrante da Garantia
da Qualidade. A validação, envolve o estudo sistemático
das instalações, sistemas e processos com o objetivo de
determinar se os mesmos desempenham suas funções de forma
adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação
validada assegura a produção de lotes uniformes que atendem
às especificações requeridas.
19.3.2. Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação
por si só, não melhora os processos. Ela apenas pode confirmar
ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente desenvolvido
e que se encontra sob controle.
19.3.3. Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser
concluídas com uma fase de validação, isto inclui,
especialmente, a fabricação de produtos sob pesquisa clínica
e quando for iniciada a produção em escala industrial de
produtos desenvolvidos em plantas piloto.
19.3.4. As validações realizadas durante a fase de desenvolvimento
dos produtos, não garantem que todos os processos produtivos tenham
sido adequadamente validados. Em conseqüência, a validação
deve ser discutida dentro de um contexto mais amplo, como uma atividade
iniciada durante o desenvolvimento e que, continua até o estágio
da produção industrial.
19.3.5. Os processos de validação requerem a colaboração
mútua de todos os setores envolvidos tais como: desenvolvimento,
produção, engenharia, manutenção, garantia
da qualidade e controle de qualidade.
19.3.5. A validação permite :
19.3.5.1. Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos
e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle.
19.3.5.2. Diminuir os riscos de desvio de qualidade.
19.3.5.3 Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos
estabelecidos.
19.3.5.4. Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas
etapas de controle em processo e no produto terminado.
19.4. Tipos de validação de processo
19.4.1. Validação prospectiva
A validação prospectiva é um ato documentado, baseado
na execução de um plano de testes previamente definidos,
que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento,
ainda não operacionalizado, satisfaz as especificações
funcionais e expectativas de desempenho.
19.4.1.1 A validação prospectiva é realizada durante
o estágio de desenvolvimento do produto, através da análise
dos riscos do processo de fabricação, o qual é detalhado
em passos individuais; estes, por sua vez, são definidos com base
na experiência passada para determinar se os mesmos podem ocasionar
situações críticas.
19.4.1.2. Devem ser identificados os pontos críticos, avaliados
quanto a sua probabilidade e extensão, e suas causas pesquisadas.
Os planos de pesquisa, são definidos, estabelecendo as prioridades
e sua avaliação final.
19.4.1.3. Se, ao final do processo de validação, os resultados
são aceitáveis, o processo é satisfatório.
Se os resultados forem insatisfatórios deve-se buscar modificação
no processo até que o mesmo apresente resultados aceitáveis.
Esta forma de validação é essencial para limitar
o risco de erros que ocorrem em escala de produção industrial.
19.4.2 Validação concorrente ou simultânea
A validação concorrente é realizada durante a produção
de rotina. Este método somente é eficaz caso no estágio
de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado
das bases do processo. Os primeiros lotes de produção industrial
devem ser monitorados da forma mais abrangente possível. A natureza
e as especificações dos testes subseqüentes em processo
e finais estão baseados na avaliação dos resultados
do referido monitoramento.
19.4.2.1. A validação concorrente, junto com uma análise
de tendência incluindo os estudos de estabilidade, deve ser realizada
com a extensão adequada ao longo da vida do produto.
19.4.3. Validação retrospectiva
Validação retrospectiva é um ato documentado, baseado
na revisão e análise de registros históricos, atestando
que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso,
satisfaz as especificações funcionais e expectativas de
desempenho.
19.4.3.1. A validação retrospectiva envolve a verificação
da experiência passada de produção, assumindo-se que
a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados;
a referida experiência e os resultados dos testes de controle em
processo e final são avaliados. As dificuldades e defeitos registrados
na produção são analisados para determinar os limites
dos parâmetros do processo. Pode ser realizada uma análise
de tendência para determinar a extensão na qual os parâmetros
do processo se encontram dentro da faixa permissível.
19.4.3.2. Obviamente, a qualificação retrospectiva não
é uma medição da garantia da qualidade em si própria,
e nunca deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Somente pode
ser considerada em circunstâncias especiais, p. ex., quando os requisitos
de validação são estabelecidos pela primeira vez
dentro da empresa. Neste caso a validação retrospectiva
pode ser útil para estabelecer as prioridades do programa de validação.
Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos,
isto indica que o processo não tem necessidade de atenção
imediata e pode ser validado de acordo com a programação
normal.
19.4.4. Revalidação
A revalidação é necessária para assegurar
que as mudanças intencionais ou não, no processo de produção,
equipamentos e no ambiente, não afetam adversamente as características
do processo e qualidade do produto. A revalidação pode ser
dividida em duas amplas categorias:
19.4.4.1. Revalidação após qualquer mudança
que pode alterar a qualidade do produto.
19.4.4.1.1. A revalidação deve ser realizada por ocasião
da introdução de quaisquer mudanças que afetem a
fabricação e/ou o procedimento padrão, com influência
sobre as características de desempenho estabelecidas para o produto.
19.4.4.1.2. Cada mudança de matéria-prima, material de
embalagem, processo de fabricação, equipamento, controles
em processo, áreas de fabricação e utilidades (água,
vapor, etc.), deve ser avaliada pelo grupo de validação
da empresa, que decide se a mesma é suficientemente significativa
para justificar a revalidação e, sua abrangência.
19.4.4.1.3. A revalidação após as mudanças
pode estar baseada no desempenho dos mesmos testes e atividades realizados
durante a validação original, incluindo os testes em processo
e àqueles referentes aos equipamentos.
Algumas mudanças típicas que requerem revalidação:
-Da matéria-prima: mudanças das propriedades físicas
como: densidade, viscosidade, granulometria e tipo de cristal, que podem
afetar adversamente o processo ou o produto.
-Do material de embalagem: qualquer mudança do procedimento de
embalagem que possa afetar a estabilidade do produto, por exemplo, substituição
do material de envase de plástico por vidro.
-Do processo: qualquer mudança que pode afetar os passos subseqüentes
do processo e a qualidade do produto, por exemplo, tempo de mistura, temperatura
de secagem e processo de resfriamento.
-Do equipamento, incluindo instrumentos de medição: qualquer
substituição, reparo e manutenção que possam
afetar tanto o processo como o produto;
-Na área de produção e utilidades: qualquer substituição,
reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como
o produto, por exemplo: o reparo e manutenção do sistema
de ventilação pode mudar as condições ambientais
e em conseqüência, pode ser necessária sua revalidação,
principalmente na fabricação de produtos estéreis.
-Quando são detectados desvios durante uma auto-inspeção
ou auditoria, ou durante a análise contínua da tendência
dos dados de processo.
19.4.4.2. Revalidação periódica:
As mudanças do processo podem ocorrer gradualmente, mesmo quando
operadores experientes trabalham corretamente, de acordo com métodos
estabelecidos. De forma semelhante, o desgaste do equipamento também
pode causar mudanças graduais. A revalidação em intervalos
programados é recomendável, inclusive em caso onde não
tenham sido efetuadas mudanças, considerando os desgaste dos equipamentos
e possíveis erros humanos.
19.4.4.2.1. A decisão de implementar a revalidação
periódica deve estar baseada principalmente na revisão de
dados históricos, gerados durante os testes em processo e do produto
terminado, após a última validação, tendo
por objetivo verificar se o processo se encontra sob controle. Durante
a revisão dos referidos dados históricos, deve ser avaliada
qualquer tendência dos dados coletados.
19.4.4.2.2. Em alguns processos produtivos, os seguintes pontos devem
ser verificados por ocasião da revalidação:
19.4.4.2.2.1. Se ocorreram qualquer mudança da fórmula,
procedimentos, tamanho do lote, etc. Em caso positivo, se foi avaliado
seu impacto sobre o produto.
19.4.4.2.2.2. Se as calibrações foram realizadas de acordo
com a programação estabelecida.
19.4.4.2.2.3. Se a manutenção preventiva foi realizada
de acordo com a programação estabelecida.
19.4.4.2.2.4. Se os Procedimentos Operacionais Padrão (POPs) foram
adequadamente atualizados.
19.4.4.2.2.5. Se os POPs foram implementados.
19.4.4.2.2.6. Se foram realizados os programas de limpeza e higiene.
19.4.4.2.2.7. Se foi realizada qualquer mudança dos métodos
analítico de controle.
19.5. Pré-requisitos para a validação de um processo
produtivo
19.5.1. Antes de iniciar a validação do processo, os equipamentos
utilizados na produção e os instrumentos de controle, como
também a formulação devem ser qualificados. A formulação
do medicamento deve ser estudada detalhadamente e qualificada no estágio
de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pré-formulação,
estudos sobre a compatibilidade dos princípios ativos e excipientes,
assim como do produto terminado e material de embalagem, estudos de estabilidade,
etc.
19.5.2. Outros aspectos da produção devem ser validados,
incluindo as utilidades (água, ar, nitrogênio, energia elétrica,
etc.) além das operações de suporte, como limpeza
e sanitização de equipamentos e instalações.
O treinamento adequado e motivação do pessoal são
pré-requisitos para uma validação bem sucedida.
19.6. Abordagens
19.6. Existem duas abordagens básicas para a validação
do processo:
19.6.1. A abordagem experimental, que é aplicável às
validações prospectiva e concorrente:
19.6.1.1. Teste abrangente do produto.
19.6.1.1. Uma das formas mais práticas de validação
de processo, principalmente para produtos não estéreis,
é o teste final do produto com extensão maior do que a requerida
pelo controle de qualidade de rotina. Pode envolver amostragem abrangente,
muito além da usada para controle de qualidade de rotina e de testes
de acordo com as especificações normais de controle de qualidade,
e freqüentemente apenas para alguns parâmetros. Desta forma,
por exemplo, podem ser pesadas algumas centenas de comprimidos por lote
para determinar a uniformidade da dose. A seguir, os resultados são
tratados estatisticamente para verificar a normalidade da distribuição
e para determinar o desvio padrão do peso médio. Os limites
de confiança para os resultados individuais e para a homogeneidade
do lote também são estimados. É fornecida ampla segurança
de que as amostras coletadas de forma aleatória atendem os requisitos
da regulamentação caso os limites de confiabilidade se encontrem
dentro das especificações dos compêndios.
19.6.1.1.2. De forma semelhante, amostragem e testes abrangentes podem
ser realizados em relação a quaisquer requisitos de qualidade.
Adicionalmente, os estágios intermediários podem ser validados
da mesma forma, amostras podem ser ensaiadas individualmente para validar
os estágios de mistura ou granulação na produção
de comprimidos de baixa dose, usando-se o teste de uniformidade do conteúdo.
As partícula não visível, em preparações
parenterais, pode ser detectadas através de dispositivos eletrônicos.
19.6.1.2. Simulação das condições do processo.
19.6.1.2.1. As características de simulação do processo
são usadas principalmente para validar o enchimento asséptico
dos produtos parenterais que não podem ser esterilizados em sua
forma final. Isto envolve o enchimento de ampolas ou frascos ampolas com
meio de cultura sob condições normais, seguido de incubação
e controle do crescimento microbiano, o número de ampolas ou frascos
ampolas contaminados deve ser inferior a 0,1%
19.6.1.3. Condições de escolha / pior caso.
19.6.1.3.1. A escolha do procedimento a validar deve priorizar as atividades
relacionadas à capacidade do processo, por ex., a capacidade do
processo pode operar sem dificuldades quando os parâmetros se aproximam
de limites aceitáveis. O uso de faixas de aceitação
para a qualidade das matérias-primas em lotes experimentais pode
tornar possível estimar a extensão na qual o processo ainda
continua sendo capaz de produzir um produto final que atende às
especificações.
19.6.1.4. Controle dos parâmetros do processo.
19.6.1.4.1. Os parâmetros físicos do processo são
monitorados em corridas normais de produção para se obter
informação adicional sobre o processo e sua confiabilidade.
Dispositivos adicionais sensíveis à temperatura, instalados
em uma autoclave ou em uma estufa de esterilização/despirogenização,
permitem realizar um estudo detalhado sobre a distribuição
do calor para diversas cargas. Deve-se efetuar medições
de penetração de calor para os produtos injetáveis
de maior viscosidade ou com volumes superiores a 5 ml. O equipamento para
compressão e produção de comprimidos equipada com
células sensíveis à pressão é útil
para a coleta de dados estatísticos sobre a uniformidade da compressão,
e portanto, sobre a uniformidade do peso.
19.6.2. Abordagem baseada na análise dos dados históricos
19.6.2.1. Na abordagem baseada na análise dos dados históricos
não são realizadas experiências de validação
retrospectiva mas, ao contrário, todos os dados históricos
disponíveis referentes a um número de lotes são combinados
e analisados em conjunto. Caso a produção esteja sendo desenvolvida
sem dificuldades durante o período precedente à validação,
os dados dos teste em processo e dos testes finais do produto devem ser
compilados e avaliados estatisticamente. Os resultados, incluindo os estudos
de capacidade do processo, análise de tendência, etc., indicam
se o processo se encontra sob controle ou não.
19.6.2.2. Podem ser usados os resultados e os registros de controle de
qualidade e de processo, para a validação retrospectiva.
Uma revisão cuidadosa dos gráficos permite estimar a confiabilidade
do processo. Um processo pode ser considerado confiável se os dados
registrados encontram-se dentro dos limites de controle e a variabilidade
dos resultados individuais se encontra estável.
19.6.2.3. Adicionalmente, a informação sobre problemas
relacionados ao produto também é analisada. A confiabilidade
do processo é demonstrada se, durante um tempo considerável,
não há rejeições, reclamações,
devoluções, reações adversas imprevistas,
etc. O processo pode ser certificado como validado retrospectivamente
se os resultados das análises estatísticas são satisfatórios,
sendo documentada a ausência de desvio de qualidade. Porém,
deve ser enfatizado que esta abordagem não é aplicável
a fabricação de produtos estéreis.
19.6.3 Exemplo de prioridades para um programa de validação
de processo produtivo
Tabela
1
|
Tipo
de processo
|
Requisitos
de validação
|
|
Processo
Novo
|
Todo
novo processo deve ser validado antes de ser aprovado para produção
de rotina.
|
|
Processo
rotineiro para a produção de produto Estéril
|
Todos
os processos que afetam a esterilidade e o ambiente de fabricação
devem ser validados; especialmente o processo de esterilização.
|
|
Produção
rotineira para a produção de produto Não Estéril
|
Comprimidos
de baixa dose e cápsulas contendo substâncias altamente
ativas: validação da mistura e granulação
em relação à uniformidade do conteúdo.
Outros comprimidos e cápsulas: validação da
operação de compressão dos comprimidos e enchimento
das cápsulas em relação à uniformidade
do peso.
|
19.6.4. Pode ser notado que, uma vez preparados os gráficos de
controle dos lotes anteriores, os mesmos se tornam uma ferramenta potente
para o gerenciamento prospectivo da qualidade. Os dados para os novos
lotes são registrados sobre os mesmos gráficos e, para cada
resultado que se encontra fora dos limites de controle, é procurada
a razão deste desvio e uma vez encontrada deve ser eliminada. Aplicando-se
esta abordagem, de forma consistente durante determinado período
de tempo, o processo pode ser considerado satisfatório.
19.7. Organização
19.7.1. No Organograma da empresa deve estar estabelecido como se gerencia
as atividades de validação. Para esta finalidade, a Diretoria
da empresa, deve definir uma pessoa responsável pelas atividades
de validação (chefe da validação), que institui
um grupo de validação (equipe, comitê). Este grupo
deve ter representantes de todos os principais setores: Desenvolvimento,
Produção, Engenharia, Manutenção, Garantia
e Controle da Qualidade. A composição do grupo deve ser
renovada periodicamente, para proporcionar a oportunidade a outras pessoas
de contribuirem com novas idéias e para que as mesmas ganhem experiência.
O grupo prepara um programa de validação definindo suas
prioridades, a programação, os recursos necessários,
etc. O programa deve ser revisado e aprovado pelos setores envolvidos.
A revisão final e aprovação são de responsabilidade
do chefe de validação.
19.8. Escopo de um programa de validação de processo
As prioridades sugeridas para um programa de validação
estão relacionadas na Tabela 1. Para novos processos, recomenda-se
que os 03 (três) primeiros lotes de produção industrial
não sejam liberados da quarentena após sua aprovação
pelo controle da qualidade, até que a validação tenha
sido concluída, os resultados apresentados e revisados e o processo
aprovado.
19.9. Plano Mestre de Validação e Relatório de Validação
O Plano Mestre de Validação e o subseqüente relatório
de um processo específico, deve constar de, no mínimo, os
seguintes tópicos:
Parte 1. Objetivo (e os requisitos prévios).
Parte 2. Apresentação da totalidade do processo e dos sub-processos,
diagrama de fluxo, pontos críticos / riscos.
Parte 3. Protocolo de validação, aprovado.
Parte 4. Qualificação da instalação.
Parte 5. Protocolo / relatório da qualificação
Parte 6. Características do produto, dados dos testes para validação
dos lotes.
Parte 7. Avaliação, incluindo a comparação
com os critérios de aceitação e recomendações
(incluindo a freqüência da revalidação / requalificação)
Parte 8. Certificação (aprovação)
Parte 9.Preparação de uma versão resumida do relatório
de validação
O Plano Mestre de Validação e o relatório de validação
devem incluir um resumo do relatório de estabilidade do produto,
da validação dos procedimentos de limpeza e dos métodos
analíticos.
Anexos: II, III
|
